PNAS深度解析癌症生存机制

  就像菌群或动物物种一样，肿瘤中的癌细胞必须进化以求生存。例如，一次放疗或许可以杀死数十万的癌细胞，但具有一种独特突变的单细胞可以生存下来，快速生成一批新的耐药细胞，使得癌症难于对付。

  现在，来自Salk研究所的科学家们发现了癌症能够随时间耐药的一些新细节，指出之所以会出现这种现象是因为肿瘤中的癌细胞不完全相同——癌细胞具有轻微的遗传变异或者说多样性。

  这项发表在10月20日《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的新研究，揭示乳腺癌细胞RNA的变化帮助了癌细胞以比以往认为的更快的速度演化。这些新研究结果有可能为在癌症中关闭这种多样性，由此防止耐药指出了一个“开关”。

  “这是自然的一个固有特性，在群体中，无论是人、细菌或是细胞，通过维持成员间的多样性，小部分的成员将有可能在几种不同类型的意外环境压力下生存下来。癌症利用了这一多样化策略来促进耐药，”新研究的资深作者、Salk研究所调控生物学实验室教授Beverly Emerson说。

  并没有选择检测可以作为癌症治疗攻击目标的单个基因或信号通路，主要作者、Salk研究所研究员Fernando Lopez-Diaz和研究小组的目的是，要揭示癌细胞借助来使彼此相似但又略有不同的多样化“开关”。关闭这一细胞过程将夺去癌症在药物治疗中生存的能力。

  Emerson说：“癌症并不是一个细胞，而是一个生态系统，一个细胞群。这一研究为有可能寻找到一种方法来理解以及拨回化疗过程中细胞的多样性和适应性，减少耐药奠定了基础。”

  为了揭示癌细胞群通过RNA获得功能多样性，在化疗中生存下来的机制，Lopez-Diaz向人类癌前病变细胞以及转移乳腺癌细胞皿中给予了一周的癌症药物紫杉醇（paclitaxel），在随后的几个星期里去除这一药物，模拟了癌症患者的治疗周期。通常在数百万个细胞中有1个或2个细胞生存下来，它们开始重新填充肿瘤，但其RNA却发生了微细的变化，大概这导致了它们能够在未来剂量的癌症药物中生存下来。

  通过推动生物信息学的边界，由加州大学圣克鲁斯分校Mei-Chong Wendy Lee和Nader Pourmand主导的合作，绘制出了每个新癌细胞中80,000多RNA片段的图表。通常，采用其他的方法进行单细胞研究只能检测数百个左右的RNA片段，来区分细胞彼此之间相当大的差异。这一不同寻常的详细列表帮助研究人员梳理出了化疗处理的数代癌细胞之间的细微差异，绘制的图表显示了癌细胞群是如何通过RNA提高成员间的多样性的。

  Lopez-Diaz说：“我们发现在化疗后势不可挡地又回复了多样性，其无法用预期的机制进行解释。有一些其他的因素在这里起作用，我们现在知道要去寻找这一通向癌细胞多样性的‘魔法石’”。

  当研究小组分析生存癌细胞系的基因表达谱时，他们再度感到惊讶。Emerson 说：“我们认为它们会像应激细胞一样发生少许的变化。事实上，在少数细胞群倍增后，它们回复至了正常的基因表达模式，快速重获药物敏感性。”Emerson推测，这一适应性行为使得癌细胞群为下一次的意外威胁做好了准备。

  研究论文中另一个有趣的研究发现是，高比例的癌前病变细胞在经受化疗后生存下来并增殖，其远多于正常或癌细胞。一旦这些癌前病变细胞成为肿瘤这将使得它们更加的耐药。“当暴露于化疗之下时，这些癌前病变细胞以更快的速度演化，构建出更加耐药的一种状态。利用我们获得的知识和观点，现在更可以更加详细地探讨这一以及其他的研究发现。”（转化医学网360zhyx.com）