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南都周刊:化疗会导致癌症扩散?

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导读
在得知生命只剩下最后两个月,且任何已知的医学知识都无法挽救他的生命时,这个名为“二号患者”的癌症病人忍痛接受了最后两次活体组织检查。至此,他成为了第一个被全程跟踪了肿瘤进化过程的人,从癌细胞第一次被发现,直到它们发生了致命的突变。 对这一系列癌细胞的染色体组进行分析,能够帮助人们阻止它们进化出最为致命的能力:从原发肿瘤向全身扩散和转移。一个...


在得知生命只剩下最后两个月,且任何已知的医学知识都无法挽救他的生命时,这个名为“二号患者”的癌症病人忍痛接受了最后两次活体组织检查。至此,他成为了第一个被全程跟踪了肿瘤进化过程的人,从癌细胞第一次被发现,直到它们发生了致命的突变。

对这一系列癌细胞的染色体组进行分析,能够帮助人们阻止它们进化出最为致命的能力:从原发肿瘤向全身扩散和转移。一个非转移性的原癌细胞,如何能够转变为失控的侵略者?“达尔文进化论的基本观点在肿瘤中也一样管用——遗传变异,自然选择,适应环境。”英国肿瘤研究基金会(Cancer Research UK)的斯旺顿教授(Charles Swanton)说道。

以“二号患者”为例,他是澳大利亚墨尔本大学黑文斯教授(Christopher Hovens)跟踪研究的八名前列腺癌患者之一。确诊后肿瘤很快被切除,然而一年半之后,癌细胞在他的膀胱重新出现,进一步的检查又发现了两处骨盆肿瘤。活检结果表明,尽管扩散后的肿瘤都来自最初的前列腺肿瘤,但它们的基因构成已经完全不同了。这说明,至少有两种完全不同的变异机制在起作用。

原发肿瘤要迁移到身体的其他组织中,它必须具有几种突出的能力:从原发肿瘤中抽身;独立发展壮大;冲破血管和淋巴管;逃脱免疫系统;最终,在新的地点安营扎寨。一旦它们瓦解所有屏障,病人很可能就剩下几个月的生命了。

而在十几个月的时间内,它们是如何进化出所有这些能力的?根据斯旺顿在伦敦大学学院(UCL)的研究,癌细胞的进化并非通过逐步积累小的突变,比如单个或几个碱基对的突变;相反,这些能力都是通过跳跃性的染色体大突变获得的。如同经历了一场神秘而盛大的邪恶法术,良性或者非迁移性的肿瘤突然间成为了致命杀手。

“癌转移是个十分复杂的过程,要说这些多方面的能力是由单一基因驱动,这不太可能。”斯旺顿说。

变异的怪兽

染色体大变异的理论历史悠久而争议不断。早在1940年代,德裔美国遗传学家戈尔德施密特(Richard Goldschmidt)就提出了“跳跃进化论”,他认为,迅速的遗传变异是促使全新的生命特征乃至物种,在短短数代之内出现的原因,实现手段则是能够引起显著形态变化的突变,例如突然形成多余的肢体。这些大突变通常对生命体有害,只会形成缺乏适应能力的“怪物”。但是在某些情况下,则会形成受到环境眷顾的“幸运怪物”(hopeful monster),并由此开创新物种的先河。德裔加拿大学遗传学家泰森(Gunter Theissen)表示,尽管进化跳跃平均每百万年才发生一次,其重要性依然不言而喻。

在戈尔德施密特的时代,跳跃进化论因为与经典达尔文进化论相斥,受到了“渐进派”的嘲讽。当时的遗传学家普遍认为,每个基因承担功能有限,因此基因突变的效果微不足道,只有长期积累之后才可导致形态上的显著变化。到了1980年代,随着发育基因的发现,跳跃进化论才逐渐在一些植物,甚至鱼类和蝇类等动物的进化上得到了印证。

斯旺顿认为可转移的癌细胞正是通过类似的方式,成为了“幸运怪物”。事实上,近十年来的许多研究都揭示了,那些易于转移的癌细胞,其基因组是非常不稳定的,它们常常失去或者多出一条染色体,或者发生大规模的重排,但人们一直不清楚其中的因果关系。斯旺顿通过对直肠癌的研究,找到了一些蛛丝马迹,他认为基因组的不稳定性,正是让癌细胞易于转移、具有扩散性的原因。

他的研究小组首先发现,那些在错误的细胞分裂中成为了双倍体,即染色体数目加倍的癌细胞,会更容易适应大规模的突变。与染色体数目正常的细胞相比,它们能够将基因组完全重排,并且持续存活,换句话说,也就是“幸运怪物”的种子选手。
接下来,斯旺顿想知道双倍体癌细胞对患者究竟有怎样的作用。他研究了150名患有早期直肠癌的病人,筛选出了具有双倍体癌细胞的病人,发现他们在两年后癌症复发的概率高出五倍。这个结果表明,染色体加倍正是所谓的“跳跃性进化”,这正是它们变得致命的原因。

化疗为何失效

从另一方面来看,染色体加倍在大突变过程中为细胞提供了一个缓冲,这也是它们能够存活的原因。根据新加坡科技研究局兰卡蒂(Giulia Rancati)的说法,双倍体癌细胞实际上为每条染色体都做了个备份,因此在大突变中,即使其中一条被删除、移动或者重排,仍然有另外一条能够发挥作用,降低突变带来的负面影响。

兰卡蒂也认为,染色体大突变作用于癌细胞进化的证据是无法忽视的,“这表明癌细胞的进化并非小的突变的累积,而是引发染色体混乱的大型突变。”她说。

就在上个月,北京大学生物动态光学成像中心的白凡副研究员发表在《美国科学院院报》上的一篇文章说,癌症扩散的关键驱动因素在于一种叫做“拷贝数变异”的大型突变,一般包括一千个碱基对以上的基因大段增加、减少或者重复。11名肺癌患者的体内都出现了类似的大突变,说明这些突变帮助了癌细胞的生存和扩散。“拷贝数变异能够影响许多基因的功能,如此大的变化会改变基因表达的路径,从而形成对癌转移的选择优势。”白凡说。

如果能够确认癌细胞的跳跃性进化,新的治疗思路和手段也会随之产生,其中最为直接的,就是设法降低大突变的频率。加州大学三番分校的梅利(Carlo Maley)2013年6月发表在《公共科学图书馆·遗传学》上的一项研究表明,阿司匹林对于癌症可能的预防作用,原因可能在于它能够减缓拷贝数变异的频率。

这项研究同样也说明了,为什么化疗不会对所有人起效。药物尽管能够杀死癌细胞,却同时也使得幸存癌细胞的基因组变得更加不稳定,更可能发生基因组的大重组。斯旺顿表示,化疗有可能制造出更多的“幸运怪物”,“我担心,在一小部分病人身上,化疗的结果也许是很可怕的。”

来自悉尼嘉万研究所(Garvan Institute)的汤玛斯(David Thomas)认为这是一个平衡效应,太剧烈的突变会杀死细胞,因此癌细胞需要寻找一个最佳突变程度,“这里有个中间区域,也就是对环境可适应度和基因组不稳定性之间的平衡点。”

化疗的改进前景,也许就在于把基因组不稳定性推出这个区域。斯旺顿已经开始了另一项针对3500名乳腺癌患者的研究,想要弄清染色体不稳定性、化疗和病人的症状之间的联结点。他的研究小组将会评价染色体组不稳定性对这些病人的影响,并且观察它随治疗变化的情况。

如果斯旺顿能找到造成染色体加倍以及其他大突变的关键基因,这就会成为防止癌症恶化的重要靶点,但这还是件很遥远的事。但至少,对癌细胞进化的进一步了解,能够帮助改进现有的治疗手段,以及解释化疗为何对某些病人无效,反而会加剧癌症的转移。(转化医学网360zhyx.com)

来源:南都周刊

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