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Science:本不应出现的蛋白挑战翻译法则

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导读
在额颞痴呆FTD(也称额颞叶变性FTLD)和肌萎缩侧索硬化ALS等遗传性神经退行性疾病中,细胞内有一种神秘蛋白在累积。这些本不应被翻译出来的蛋白很可能就使疾病中的罪魁祸首。现在,研究人员揭开了上述蛋白的神秘面纱,有望使它们成为治疗的新靶标。 FTD 和ALS属于同一类神经退行性疾病,二者之间有许多重叠的症状,例如患者往往会发生痴呆、人格改变、语言能力和运动能力异常等等。患者往往在65岁前发病...
在额颞痴呆FTD(也称额颞叶变性FTLD)和肌萎缩侧索硬化ALS等遗传性神经退行性疾病中,细胞内有一种神秘蛋白在累积。这些本不应被翻译出来的蛋白很可能就使疾病中的罪魁祸首。现在,研究人员揭开了上述蛋白的神秘面纱,有望使它们成为治疗的新靶标。

FTD 和ALS属于同一类神经退行性疾病,二者之间有许多重叠的症状,例如患者往往会发生痴呆、人格改变、语言能力和运动能力异常等等。患者往往在65岁前发病,不过至今人们还并不清楚其中的病因。科学家们发现,上述疾病有30%的病例都与遗传学因素有关。约10%的欧洲患者都具有同样的遗传学特征,在携带遗传密码的DNA中,存在数百个拷贝的特定短序列重复。此外患者脑病还有一种神秘蛋白在累积。现在,分子生物学家Dieter Edbauer and Christian Haass等研究人员发现,上述两个现象是直接关联的,他们将文章发表在最新一期的Science杂志上。

“我们发现,许多患者所共有的遗传学特性与神秘蛋白有关。这样的遗传学特征是指,在C9orf72基因的特定位点,有数百GGGGCC序列重复,而这样的拷贝在健康人中还不到20,” Edbauer教授解释道。“这些重复序列所在的区域本不应被翻译出来,可令人惊奇的是,体内的确合成了相应蛋白。”

本应沉默的DNADNA是蛋白质合成的蓝图,其编码框一般都由标志性的启动信号,但上述重复区域并没有这样的信号。因此,这段含有大量重复的DNA本不应被翻译为蛋白。显然,这些特殊蛋白合成的起始机制并不符合我们的教科书。

研究人员在体外培养的细胞中证实,在没有通常起始信号的情况下,GGGGCC的长重复序列的确可以启动蛋白合成。同时,他们还在患者脑部累积的典型颗粒中鉴定到了相应的蛋白。研究人员对这些蛋白进行了分析,发现它们是由大量相同元件组成的二肽-重复蛋白。

“这是非常奇特的蛋白,一般不会出现在生物体内,” Edbauer强调。“就我们所知,它们完全无用而且几乎是不溶的。这些蛋白易于在细胞中累积,很可能对神经细胞造成损害。虽然我们还没有正式证明其毒性,但相关证据已经很充分了。”这些蛋白的特殊性,使它们可以成为有趣的治疗新靶标。“由于这些蛋白的合成机制如此特殊,我们可以想办法抑制其合成而不干扰其他蛋白的形成。也可以尝试阻断其累积和加速它们的分解。” 科学家们已经就此申请了专利,正在努力开发治疗相应灾难性疾病的新方法。

原文链接:

The C9orf72 GGGGCC Repeat is Translated into Aggregating Dipeptide-Repeat Proteins in FTLD/ALS

Expansion of a GGGGCC hexanucleotide repeat upstream of the C9orf72 coding region is the most common cause of familial frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis (FTLD/ALS), but the pathomechanisms involved are unknown. Like in other FTLD/ALS variants, characteristic intracellular inclusions of misfolded proteins define C9orf72 pathology, but the core proteins of the majority of inclusions are still unknown. Here we found that most of these characteristic inclusions contain poly-(Gly-Ala) and to a lesser extent poly-(Gly-Pro) and poly-(Gly-Arg) dipeptide-repeat proteins presumably generated by non-ATG-initiated translation from the expanded GGGGCC repeat in three reading frames. These findings directly link the FTLD/ALS-associated genetic mutation to the predominant pathology in patients with C9orf72 hexanucleotide expansion.

来源:生物通
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