肿瘤分子诊断：吉西他滨疗效检测

       吉西他滨(GEM)是脱氧胞嘧啶核苷同系物，属细胞周期特异性抗代谢类化疗药，主要作用于S期（DNA合成期）的肿瘤细胞，同时也阻断细胞周期由G1期（DNA合成前期）向S期过渡。吉西他滨作为一种前体药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的底物，在酶的作用下转化为磷酸盐形式dFdCDP（吉西他滨二磷酸盐）和dFdCTP(吉西他滨三磷酸盐)。dFdCDP可抑制核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase，RR），导致dFdCTP大量聚集，与dCTP竞争进入DNA链，从而抑制DNA合成，进而导致DNA断裂、肿瘤细胞凋亡而发挥细胞毒作用。 临床研究表明，RRM1（核苷酸还原酶M1亚基）和肿瘤细胞脱氧核苷酸的形成密切相关，而CDA(胞嘧啶核苷脱氨酶）影响着吉西他滨代谢过程。RRM1、CDA可作为吉西他滨药物疗效及毒副作用的重要分子靶标。

       RR是DNA合成通路中的限速酶，是唯一使核糖核苷酸转变为脱氧核糖核苷酸的酶，为DNA合成和修复所必须。RRM1基因编码的RRM1亚基是吉西他滨的主要作用靶点。大量临床研究显示：患者RRM1表达水平与吉西他滨疗效相关，RRM1 mRNA低表达的非小细胞肺癌患者，吉西他滨治疗效果较好，中为生存期长。美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南（第二版，2010）中指出：非小细胞肺癌患者RRM1表达与吉西他滨疗效密切相关，在用药前应进行RRM1基因表达水平的检测。