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研究发现与癌症相关的DNA复制蛋白

首页 » 研究 1970-01-01 转化医学网 赞(2)
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导读
<div> 遗传的基础是DNA复制—一个高度合作的过程,在其中DNA拷贝同时发生在基因组中数十万的位置上。如果这种拷贝机制没有按预期进行,则会造成细胞中遗传物质丢失或过多,而这是多数出生缺陷或癌症中常见的基因组不稳定性的标志。 美国北卡莱罗纳大学医学院的科学家发现,一种叫做Cdt1的蛋白质除了是DNA复制所必须外,还在细胞循环的一个后期阶段—有丝分裂—中发挥着重要的作用。这...
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遗传的基础是DNA复制—一个高度合作的过程,在其中DNA拷贝同时发生在基因组中数十万的位置上。如果这种拷贝机制没有按预期进行,则会造成细胞中遗传物质丢失或过多,而这是多数出生缺陷或癌症中常见的基因组不稳定性的标志。

美国北卡莱罗纳大学医学院的科学家发现,一种叫做Cdt1的蛋白质除了是DNA复制所必须外,还在细胞循环的一个后期阶段—有丝分裂—中发挥着重要的作用。这一发现为癌症为什么不仅产生基因组的不稳定,别且还产生少于或多过46条染色体的染色质提供给了可能的解释。

这一发现是首次确定地证实DNA复制蛋白具有此类双重的作用。

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北卡莱罗纳大学医学院的Jean Cook博士表示:“这个发现令人惊讶,因为我们以为这种蛋白质的作用是将蛋白质转载至DNA以参与复制。我们不知道它还有其他的作用,参与到了细胞循环中。”

细胞循环是发生在细胞生长、复制并分裂为两个子代细胞过程中的一系列事件。该过程由四个完全不同的周期组成:G1期、S期、M期及G2期。Cook的研究侧重于G1期,在该阶段,Cdt1蛋白将蛋白质置于遗传物质上以备拷贝。

在该研究中,Cook进行分子筛选以鉴定细胞内可能与Cdt1蛋白发生作用的其他蛋白质。她原本只是希望能够找到更多控制复制的物质,却惊喜地发现某个蛋白涉及到有丝分裂。这个蛋白被命名为Hec1,意即“highly expressed in cancer(在癌症中高度表达)”,该蛋白帮助确保发生复制的染色体能在有丝分裂或细胞分裂过程中能平均分配到子代细胞中去。Cook推测要么是Hec1在DNA复制中发挥着不为人知的作用,要么是Cdt1还有其他的作用。

于是Cook与Hec1研究专家Salmon教授合作,探讨这两种可能性。之后他们在Cdt1蛋白参与复制的同时,干扰这一蛋白的功能,看到底它会给有丝分裂带来什么样的影响。利用高强度显微技术(能记录活细胞情况),研究人员发现Cdt1功能被抑制的细胞中,并没有正常的有丝分裂。

研究人员一旦了解到Cdt1蛋白参与了有丝分裂,他们就希望能进一步掌握其功能,因此通过进一步结合遗传学,显微技术,和计算机方法,研究人员证明抑制了Cdt1的作用,Hec1蛋白就无法调控细胞内构象,而这对于将染色体与一种结构联系在一起是必需的,这一结构能将染色体分配到子细胞中。

Cook表示,Cdt1数量异常的细胞,比如癌细胞,会出现复制和有丝分裂双重问题,目前一个临床试验就在尝试提高癌细胞中Cdt1的含量。

<br/><strong>Recruitment of the human Cdt1 replication licensing protein by the loop domain of Hec1 is required for stable kinetochore–microtubule attachment</strong><br/>


Dileep Varma, Srikripa Chandrasekaran, Lynsie J. R. Sundin, Karen T. Reidy, Xiaohu Wan, Dawn A. D. Chasse, Kathleen R. Nevis, Jennifer G. DeLuca, E. D. Salmon &amp; Jeanette Gowen Cook

Cdt1, a protein critical for replication origin licensing in G1 phase, is degraded during S phase but re-accumulates in G2 phase. We now demonstrate that human Cdt1 has a separable essential mitotic function. Cdt1 localizes to kinetochores during mitosis through interaction with the Hec1 component of the Ndc80 complex. G2-specific depletion of Cdt1 arrests cells in late prometaphase owing to abnormally unstable kinetochore–microtubule (kMT) attachments and Mad1-dependent spindle-assembly-checkpoint activity. Cdt1 binds a unique loop extending from the rod domain of Hec1 that we show is also required for kMT attachment. Mutation of the loop domain prevents Cdt1 kinetochore localization and arrests cells in prometaphase. Super-resolution fluorescence microscopy indicates that Cdt1 binding to the Hec1 loop domain promotes a microtubule-dependent conformational change in the Ndc80 complex in vivo. These results support the conclusion that Cdt1 binding to Hec1 is essential for an extended Ndc80 configuration and stable kMT attachment.

<br/><strong>文献链接:</strong><br/>
<a href="http://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/full/ncb2489.html" target="_blank">http://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/full/ncb2489.html</a>
<div>来自:生物探索</div>
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