Nature：多靶点策略抗击癌症

来自美国纽约西奈山医学院的研究人员开发出了一种在果蝇中构建的癌症模型，然后利用它创建了一种新方法来发现癌症治疗。研究结果表明一种研究调查的复合物AD80能够精确靶向多种癌基因。在小鼠模型中测试证实相比于通常集中于单个靶点的标准癌症药物，AD80更有效且毒性较低。这是第一次以一种合理的分步的多聚药理学（polypharmacology）方法进行整体动物筛查。相关论文发布在《自然》（Nature）杂志上。

传统的药物设计采用的是“一个基因，一种药物，一种疾病”的理念。多聚药理学侧重于多靶点药物，已成为了药物发现的一种新模式。研究人员希望在果蝇和小鼠模型中显示出无可比拟效应的AD80能进入I期临床试验测试。

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西奈山医学院副院长及教授Ross L. Cagan 博士说：“我们已经获得了一种药物能够通过‘合理的多聚药理学’击中多个靶点，我们的方法代表了一个新概念，我们相信将会在肿瘤抑制中取得巨大的成功。科学家们开始意识到单一靶点的药物可能会存在问题。我相信在未来5年内，我们将看到更多进入临床试验的药物会利用合理多聚药理学作为药物发现的基础。”

该研究代表了果蝇遗传学家与药用化学家之间一次不同寻常的合作。通常情况下，科学家们利用人类肿瘤细胞株筛查单一靶点的药物。在这个项目中，Cagan博士与共同作者来自西奈山医学院的Tirtha Das博士以及他们的合作者、来自加州大学旧金山分校的Arvin Dar博士与Kevan Shokat博士利用果蝇癌症模型筛查了一个大型的化学药品库寻找能够缩小肿瘤的新型前导药物（drug lead）。然后他们将经典的果蝇遗传学工具与化学建模结合开发出了能够更好地击中特异靶点的第二代药物。
Cagan 博士说：“目前在市场上的许多成功药物都是偶然地击中了几个肿瘤靶点，这或许就是它们能够发挥作用的原因。我们的研究目标是有目的地击中多个靶点。通过利用果蝇遗传学，我们逐步逐步地确定了我们需要的靶点。据我所知，此前从未有人这样做过。它也是一种低本高效的模型，我预测未来将会在癌症药物研究中更加强调整体动物多聚药理学方法。”

研究人员开始研究的是一种称为Ret的激酶，在甲状腺髓样肿瘤患者体内Ret具有一种癌症激活突变可以驱动肿瘤生长；一组肺癌患者也具有激活的Ret。研究人员将癌症形式的Ret操控进入到果蝇中。在Ret表达的地方果蝇长出了肿瘤。研究人员随后检测了数十种旨在治疗肿瘤的药物。
有一个挑战是Ret具有许多正常的细胞功能，在机体的任何地方关闭它都会导致毒性，这是癌症药物的一个主要问题。Cagan博士说：“我们的目标并不包括假定Ret需要被关闭。我们只是想看看什么对肿瘤起作用，然后找出它发挥作用的原因。”

研究人员确定前导药物AD57抑制了Ret产生的几种癌症信号。这些信号包括一些众所周知的癌蛋白例如Raf、Src和Tor。Ret自身并未完全关闭，对于科学家们而言这表明患者会遭受少一些的副作用。研究人员随后开始改良了AD57。他们操纵了原药靶向的基因，这一过程从前从未有人做过。结果他们发现在使用AD57时只降低Raf信号量，药物将更好地发挥作用。
因此Raf被发现是一个理想的“靶点”，抑制Tor会使得AD57毒性更大，因此研究人员将Tor命名为“反靶点”（ anti-target），这是药物发现的一个新概念。有了这样的理想的靶点/反靶点图谱，Shokat实验室随后开发出了一种AD57的衍生物称作AD80。

Cagan 说：“当我们将AD80喂给果蝇时，它就像一个超级药物。不同寻常的是，无论你给予这些果蝇多少AD80，它们都没有关系。这种药物以一种AD57或其他任何药物不具备的方式清除了肿瘤。”
在相同癌症小鼠模型中进行测试，AD80 相比于FDA近期批准治疗同种类型癌症的药物对人类癌细胞系的效应要强500倍，在小鼠中效应更强且毒性很低。Vandetanib药物对晚期甲状腺髓样瘤无法接受手术的患者而言是一种孤儿药（orphan drug）。几年前，Vandetanib是在来自Cagan实验室的相似果蝇模型中进行的验证。

“我们希望我们的研究将影响那些支持单靶点药物与多靶点药物的研究人员之间的辩论，”Cagan说。Cagan相信成功地发现AD80的合理的多聚药理学模型将促使科学家们和药物公司寻求更广泛的方法来攻击肿瘤。

来自：生物通