Nature Materials：多肿瘤治疗给药尖端技术可突破药物联用治疗的瓶颈

癌症的臭名昭著之处在于它可以分泌化学物质迷惑免疫系统并阻挠生物防御。为了抵抗该作用，一些癌症治疗方法试图中和癌症化学物质库并提高患者的免疫反应——尽管这些改善两方面的尝试极少获得成功。现在，研究人员研发出了一种新型系统，以同时对免疫系统促进剂以及抗癌症分泌物化学药物进行持续性给药，该治疗方法结果显著，小鼠肿瘤生长延迟，肿瘤的到缓解，小鼠的生存率显著提高。研究人员全部来自于耶鲁大学，他们的研究结果发表于2012年7月15日的《自然材料》(Nature Materials)杂志上。

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这项新的免疫疗法应用的药物都已经过深入研究，但给药方式则是通过纳米脂质体(NLG)，它是研究人员设计出的一类新型药物输送技术。NLG为纳米级、可生物降解的球型物，每个NLG均可装载大量不同的化学分子。这些小球似乎可在肿瘤的渗漏血管、或血管中释放其内容物，通过在血流中进行的球体壁膜及支架系统的降解，实现其持续性控释的给药方式。在最近的实验中，将两种成分装入NLG: 转化生长因子-β (TGF-β) (癌症特有的强抵抗物质)拮抗药物以及白介素-2 (IL-2)( 集合免疫系统以应对局部威胁的一种蛋白) 。

“可以把肿瘤及其微环境看作是城堡和护城河，”耶鲁大学工程学教授兼NSF CAREER获得者研究领导人 Tarek Fahmy说，“‘城堡’是癌变肿瘤，它衍化有高度智能的结构—肿瘤细胞与血管。‘护城河’则是癌症的防御体系，包括TGF-β。我们的策略是通过中和TGF-β来‘抽干’护城河水。可以通过纳米脂质体中释放的抑制剂来达到这一目的。抑制剂可以有效阻止肿瘤对免疫系统的阻碍能力。”

同时，研究人员通过IL-2给药，还提高了肿瘤周围区域的免疫反应能力，IL-2是一种细胞因子，这种蛋白可以将同一给药系统中的问题通报给保护性细胞。“可以把细胞因子看作是一种跨过干护城河进入城堡的增援部队，它可以给更多的部队发出进城信号。” Fahmy补充道。这里的增援部队就是体内的抗侵染‘部队’，T细胞。一次性同时完成两项治疗目标后，身体击败癌症的可能性就得以增大。

现研究的靶标是扩散至肺部的原发性黑素瘤及黑素瘤，研究取得了积极结果，该癌非常适于进行免疫治疗，而一般证明放疗、化疗及手术对于该癌，尤其是转移性癌，并不成功。在该研究中，研究人员未对原发性肺癌进行评估。“我们选择黑素瘤的原因是，它是免疫法治疗实体瘤的‘优秀代表’，”临床肿瘤医师、纽约奥尔巴尼圣皮特癌症中心科学家，共同作者Stephen Wrzesinski说，“对于转移性色素瘤进行免疫治疗存在一个问题，在进行治疗时，难以控制药物全身给药时的自身免疫毒性。我们通过新型纳米脂质体给药系统进行IL-2和一种阻断TGF-β细胞因子的免疫调节剂给药，这将有望绕过系统性毒性，同时，为身体击退肿瘤床上的肿瘤提供支持。”简单地说，需要两种药物以安全剂量同时在同一个位点出现，那么有很大的机会成功攻击色素瘤。NLG似乎可以成功进行这种双功能治疗，它具有正确的靶向性，持续性给药并已证明在动物治疗中具有安全性。

该治疗方法成功的关键之处在于，将两种完全不同的大分子水溶性蛋白如IL-2与微小的憎水分子如TGF-β拮抗剂封装在一起。.在治疗中，有大量NLG被注入患者体内，每个NLG都是一个复杂体系，它的组成成分制造简单但功能强大。每个NLG外壳均由FDA批准的可生物降解性合成脂类制成，研究人员将其筛选的原因是它具有安全性，能以可控方式降解，具有足够的强度以包囊药物支架复合体，此外它还易于形成球体外壳。每个外壳都包被有生物相容性、可降解性的聚合物基质，该基质已被技术人员事先浸润过TGF-β拮抗剂微分子。研究人员随后将这些近似球体浸泡至含有IL-2的溶液中，IL-2会被支架结构捕捉到，该过程被称为主动载药。最终得到的纳米级给药载体似乎可以满足成功治疗所需的严格参数要求。每个NLG的大小，既可以穿过血流，又能被癌症渗漏血管所吸附。NLG脂质外壳强度足以携带药物进入体内，但同时兼有可降解性，因此它们可以用于运输所载药物。最为关键的一点是，小球体的设计结构可以用于装载载一系列不同形状与大小的药物。最后，证明该系统不仅可以强有效用于色素瘤，还可以应用于一系列其他癌症。

<br/>来源：丁香园