中山大学唐玲珑团队最新发现：揭示鼻咽癌诱导化疗耐药分子机制

2024年2月6日，中山大学唐玲珑和赵银共同通讯在期刊 Cell Death & Disease上发表题为“Transcription factor ATMIN facilitates chemoresistance in nasopharyngeal carcinoma”的研究论文。研究结果表明，转录因子ATMIN在鼻咽癌中作为耐药基因发挥功能。机制上，去泛素化酶USP10通过去除ATMIN泛素化稳定ATMIN蛋白水平，ATMIN进一步转录激活LCK促进鼻咽癌生长增殖和多西他赛耐药。本研究揭示了USP10-ATMIN-LCK信号轴在调控鼻咽癌生长增殖和多西他赛敏感性中的分子机制，为鼻咽癌的治疗提供了潜在靶点。

https://doi.org/10.1038/s41419-024-06496-x

研究背景

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鼻咽癌是一种恶性头颈部肿瘤，在东亚和东南亚，特别是中国南部地区发病率较高。既往III期临床试验表明，“多西他赛-顺铂-5氟尿嘧啶(TPF)”诱导化疗可显著提高中晚期鼻咽癌患者生存率。因此，TPF诱导化疗被推荐作为中晚期鼻咽癌患者的一线治疗方案。然而，临床上并非所有患者均能从TPF诱导化疗中获益。接近10%的患者在接受TPF诱导化疗后肿瘤无应答，预后差。因此，当前亟需阐明TPF化疗耐药的分子机制，挖掘潜在治疗靶点。

转录因子是序列特异性的DNA结合蛋白，通过识别并结合靶基因的顺式调节元件来控制基因的转录和表达。到目前为止，约20%的癌基因被报道为转录因子，它们在肿瘤的发生发展、转移和治疗反应中发挥着重要作用。然而，转录因子在鼻咽癌中的作用仍未得到充分阐明，特别是在鼻咽癌诱导化疗耐药中的功能和机制尚不清楚。

研究发现

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通过分析接受过TPF诱导化疗的鼻咽癌患者的基因表达数据和生存信息，我们发现转录因子ATMIN在TPF诱导化疗无应答患者中表达上调，且与不良预后相关。GSEA分析发现多西他赛耐药和生长增殖相关的基因集在ATMIN高表达的鼻咽癌患者中富集。体内外功能实验表明，敲减ATMIN可抑制鼻咽癌细胞生长增殖，并增强其对多西他赛的敏感性。机制上，Co-IP、质谱分析、免疫荧光等实验发现去泛素化酶USP10通过去泛素化稳定ATMIN蛋白水平，是ATMIN在鼻咽癌中表达上调的潜在机制之一。ChIP-Seq和RNA-Seq分析提示ATMIN参与调控细胞死亡通路，并筛选出ATMIN转录调控的10个潜在下游靶基因。ChIP-PCR、双荧光素酶报告实验、功能回补实验进一步证实ATMIN通过转录激活靶基因LCK促进鼻咽癌生长增殖和多西他赛耐药。

敲减ATMIN在体内抑制鼻咽癌生长增殖、增强多西他赛敏感性

研究结果

 03 

综上所述，本研究明确了转录因子ATMIN在鼻咽癌中作为耐药基因发挥功能，并阐明了USP10-ATMIN-LCK信号轴促进鼻咽癌生长增殖和多西他赛耐药的分子机制，有望为鼻咽癌患者提供潜在治疗靶点。

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41419-024-06496-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

唐玲珑教授简介

教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心放疗科副主任、党支部书记，教育部长江学者特聘教授，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI。主要从事鼻咽癌的临床及转化研究。近5年来，作为第一或通讯（含共同）作者发表SCI论文28篇，包括JAMA 、Lancet、Lancet Oncol、BMJ、J Clin Oncol（2篇）等，2篇论文入选ESI高被引论文，主持国家自然科学基金面上项目3项。学术兼职包括中国抗癌协会青年理事会理事、广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会主任委员，中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员及中国肿瘤学会鼻咽癌专委会委员。因团队发展需要，现招聘特聘副研究员1名、博士后2名和技术员2名，感兴趣的老师同学请发邮件至唐玲珑教授邮箱tangll@sysucc.org.cn。