北京协和医学院/天津大学合作开发新型水凝胶 开辟原位肝细胞癌治疗新策略

近日，中国医学科学院/北京协和医学院、天津大学及山东第一医科大学/山东医学科学院研究人员共同在《Advanced Science》上发表了题为“Supramolecular Polymer-Nanomedicine Hydrogel Loaded with Tumor Associated Macrophage-Reprogramming polyTLR7/8a Nanoregulator for Enhanced Anti-Angiogenesis Therapy of Orthotopic Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，为调控TME中的细胞类型并提高抗血管生成疗法的治疗效率，该团队开发了一种超分子水凝胶药物递送系统（PLDX-PMI），其由抗血管生成纳米药物（PCN-Len纳米颗粒（NPs））和氧化葡聚糖（DX）共同组装，并装载有TAM重编程polyTLR7/8a纳米调节剂（p(Man-IMDQ)NRs），用于原位肝癌治疗。PCN-Len NPs靶向血管内皮细胞的酪氨酸激酶并阻断VEGFR信号通路。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300637

研究背景

 01 

肝癌是世界上最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡率的第三大原因，其中肝细胞癌(HCC)是最主要的类型(75-85%)。尽管早期手术和局部消融治疗的实施越来越多，但这些策略只能治愈少数诊断为早期疾病的患者。显著的血管异常，如富血供，通常与HCC的发展相关;因此，近年来，以抗血管生成抗体和多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为基础的分子治疗成为大多数中晚期HCC的主流治疗模式。在之前的临床前研究中，仑伐替尼和索拉非尼等TKIs可有效阻断血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)驱动的血管生成、KIT依赖的血管生成以及vegfr3相关的淋巴管生成。然而，在慢性炎症的肝脏中，多种细胞类型与肝细胞相互作用，使目前几种TKI的临床效果有限。

在转移性HCC模型中，在肿瘤微环境(TME)内对靶向药物产生初始抗肿瘤反应后，免疫抑制细胞浸润到治疗的肿瘤部位会对抗血管生成药物治疗产生耐药性。具体来说，各种抗血管生成的TKIs可以诱导宿主来源的促血管生成因子的表达，包括VEGFR2, CXCL10, SDF1和G-CSF，招募促血管生成细胞，并促进肿瘤的血运重建。此外，口服TKI通常会遇到多种生物屏障，包括胃内的药物降解酶，这可能会降低其疗效。因此，进一步优化基于TKI的抗血管生成治疗以阻止HCC的进展仍然是一个巨大的挑战。

研究过程

 02 

本文针对原位肝癌肿瘤微环境中的异常血管网络，构建了载有仑伐替尼纳米药物(PCN-Len NPs)与DX(表示为PLDX)通过动态共价亚胺连接共组装的可注射超分子水凝胶体系(PLDX- pmi)，递送纳米调节剂(表示为p(Man-IMDQ) NRs)，用于肿瘤抗血管生成治疗。所制备的PLDX-PMI超分子水凝胶共递送系统可响应肿瘤酸性环境，实现纳米药物和纳米调节剂的局部释放。PCN-Len NPs作为一种血管生成抑制剂，靶向血管内皮细胞的酪氨酸激酶，下调VEGF-A和Ang-2的表达，破坏肿瘤的血管生成，降低微血管密度。

具有亲水性聚甘露糖(巨噬细胞靶向配体)的自组装纳米调节剂可使促血管生成的M2型TAM重新极化为抗血管生成的M1表型。作为协同作用，这种联合方法将显著增强仑伐替尼纳米药物的抗肿瘤血管生成作用，这一作用被TAMs重编程放大。在高恶性原位肝癌Hepa1-6模型中，单次给药递送肿瘤纳米药物和巨噬细胞极化纳米调节剂有望抑制Hepa1-6肝细胞癌的进展。可以预见，这种基于水凝胶的协同治疗具有显著增强的抗血管生成效率，可能为癌症治疗开辟新的途径。

PCN-Len NPs 和 p(Man-IMDQ) NRs 诱导 M2 型 TAM 重编程并促进抗血管生成

研究意义

 03 

综上所述，本研究展示了一种新的协同组合策略，以增强抗肿瘤血管生成治疗HCC。仑伐替尼纳米药物与巨噬细胞启动的polyTLR7/8a纳米调节剂在超分子葡聚糖-纳米药物水凝胶中共递送，可有效降低肿瘤组织中的微血管密度，促进肿瘤血管正常化和周细胞覆盖，刺激TAMs极化为抗血管生成的M1表型，从而克服目前TKIs抗血管治疗的局限性。重要的是，与单独使用水凝胶递送纳米药物或纳米调节剂相比，在原位肝癌肿瘤中单次注射这种超分子水凝胶制剂可以显著抑制肿瘤进展。本研究通过将纳米药物诱导的内皮细胞VEGF通路阻断与纳米调节剂介导的TAMs极化相结合，为原位肝细胞癌的治疗提供了一种有效和有前景的策略。超分子聚合物纳米药物水凝胶也为共递送功能性纳米药物治疗癌症和感染性疾病提供了一个通用平台。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300637

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。