【Nature】诺奖得主用万多条基因表达破解细胞挤压的奥秘，为癌症治疗提供了新思路！

人与人之间距离越近，交流思想、信息的机会也就越多；而细胞之间距离越近，也会有细胞挤压的“化学反应”!

细胞挤压是一种细胞排除机制，适用于海绵、线虫、昆虫和哺乳动物等多种生物。在挤压的过程中，一个细胞会从周围的细胞层中脱离，同时还不破坏留下的细胞层。

近期，麻省理工学院的研究人员在顶级学术期刊《Nature》上发表了一篇关于细胞挤压的论文，题为“Replication stress promotes cell elimination by extrusion”。研究阐明：在敲除的1.1万多条基因表达中，与细胞挤压有关的基因参与了细胞分裂周期。当细胞在分裂过程中不能复制它们的DNA时，细胞挤压就会发生，这一现象还存在于哺乳动物细胞中。

在20世纪80年代，H. Robert Horvitz教授以研究线虫动物门的秀丽隐杆线虫而著名，是首批分析被称为细胞凋亡的程序化细胞自杀的科学家，也被称为线虫凋亡之父。

细胞凋亡是生物体用来消灭不再需要细胞的一种方式。他的发现主要是通过秀丽隐杆线虫，它有一种特殊的发育过程：胚胎产生1090个细胞，经过细胞凋亡的过程“杀死”其中131个细胞，剩下959个细胞构成的一条完整的生命。

    图：  左H. Robert Horvitz教授  右秀丽隐杆线虫

线虫如果发生基因突变，则不能通过细胞凋亡来消除细胞。那么这131个细胞中的一些将通过细胞挤压来消除，而细胞挤压似乎可以作为细胞凋亡的备用机制。然而，这种挤压过程是如何被触发的，仍然是个谜。

为了解开这个谜团，Horvitz团队对线虫的11000多个基因进行了大规模筛选。他们一个接一个地敲除了线虫体内不能进行细胞凋亡的基因表达。令人惊讶的是，与细胞挤压有关的基因参与了细胞分裂周期。这些基因主要在细胞周期的第一阶段起作用，包括启动细胞分裂过程。

进一步的实验表明，被挤压的细胞最初会进入细胞周期，并开始复制它们的DNA。然而它们似乎被卡在这个阶段，最终导致它们被挤压。大多数最终被挤压的细胞都非常小，它们是由不平等的细胞分裂产生，分裂产生了一个大的子细胞和一个小得多的子细胞。研究人员表明，如果他们干扰这一过程的基因--使两个子细胞更接近于相同的大小--则细胞不会被挤出。

研究人员还表明，非常小的细胞无法完成细胞周期的原因是缺乏复制DNA所需的蛋白质和DNA构建块。当DNA复制停止时，负责复制压力的蛋白质会通过灭活一种叫做CDK1的蛋白质来迅速停止细胞分裂。当CDK1关闭时，细胞失去黏性和分离，导致细胞挤压。

经研究人员调查，这一现象还存在于哺乳动物细胞。在哺乳动物中，细胞挤压在替换肠道、肺和其他器官中起着重要作用。

由于这种复制压力使细胞容易发生突变，因此与癌前细胞和转移细胞有关，研究人员认为，挤压可能是消除癌细胞的一种基本机制。

“我们发现这种‘挤压’受DNA复制失败所驱动，这也给我们提供了新思路去思考和干预特定的疾病，尤其是癌症。”Horvitz教授补充道。可见，利用细胞挤压机制可能为癌症治疗带来新思路，甚至可能是身体清除癌细胞。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03526-y