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Adv. Sci | 大连医科大学/大连市公共卫生临床中心合作发文：改造巨噬细胞可定向清除胰腺癌

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导读	神经周围浸润（PNI）是胰腺癌侵袭性的标志。然而，通过操控肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程来影响 PNI 发展的可行性仍不清楚。

9月23日，大连医科大学/大连市公共卫生临床中心研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Steroid Receptor Coactivator-1 Drives Tumor-Associated Macrophage Reprogramming by Mediating MMP12 Transcription in Pancreatic Cancer Perineural Invasion”，本研究中，研究人员通过体外和体内模型，并结合液相色谱 - 质谱（LC-MS）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）对蛋白质进行鉴定，研究了SRC-1在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程和周围神经浸润（PNI）中的作用。研究发现，阻断 SRC-1/STAT1/MMP12 轴可减轻体内 PNI 的进展。SRC-1 通过 STAT1 介导的 MMP12 激活重编程 TAM 以促进 PNI。靶向 SRC-1 可破坏这一轴，为胰腺癌中的 PNI 提供了一种新的治疗策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416575

研究背景

胰腺癌是癌症相关死亡的第三大原因，超过 80% 的患者存在神经周围浸润（PNI）。PNI 会导致使人衰弱的神经性疼痛，并且是不良生存率和复发的独立预测因素；然而，其驱动因素尚未得到全面阐明。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在 PNI 病灶处富集，它们分泌胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）以促进癌细胞与神经之间的相互作用，这使得 TAM 重编程成为一种有前景的抗 PNI 临床策略。

尽管在癌症进展过程中巨噬细胞会从抗肿瘤的 M1 表型转变为促肿瘤的 M2 表型，但在周围神经浸润（PNI）背景下控制这种转变的主要调节因子尚不明确。由于其在巨噬细胞募集和自噬中的作用，类固醇受体共激活因子 1（SRC-1）已成为关键候选者。此外，研究人员之前发现 SRC-1 缺失可抑制转移而不影响原发肿瘤。重要的是，研究人员假设 SRC-1 通过信号转导及转录激活因子（STAT1）重新编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而激活基质金属蛋白酶 12（MMP12），这是一种与神经重塑有关的巨噬细胞衍生的金属蛋白酶，从而将 PNI 发病机制的转录调控联系起来。

SRC-1 通过重新编程肿瘤相关巨噬细胞调节胰腺癌细胞行为

研究人员假设由 SRC-1 驱动的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程会调节肿瘤恶性特征的关键标志（例如增殖/侵袭），进而介导周围神经浸润（PNI）的进展。为了验证这一假设，研究人员从 TAM-siNC 和 TAM-siSRC-1 细胞中收集了条件培养基（CM）。CCK8 检测结果显示，TAM-siSRC-1 组肿瘤细胞的增殖明显低于 TAM-siNC 组。集落形成实验表明，TAM-siSRC-1 组的克隆形成能力弱于 TAM-siNC 组。伤口愈合实验显示，TAM-siSRC-1 组肿瘤细胞的迁移能力低于 TAM-siNC 组。迁移实验表明，TAM-siSRC-1 组肿瘤细胞的侵袭能力差于 TAM-siNC 组。相反，当在 TAM 中过表达 SRC-1 时，观察到了相反的结果。综上所述，这些发现表明，SRC-1 可能通过调节巨噬细胞来影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，从而影响胰腺癌中的周围神经浸润。

SRC-1 通过巨噬细胞重编程调控胰腺癌周围神经浸润中的肿瘤细胞行为

结论

总之，本研究确定了 SRC-1 是调节肿瘤相关巨噬细胞重编程的关键因子，从而驱动胰腺癌中的神经周围浸润。研究人员证明了 SRC-1 与 STAT1 结合，增强 MMP12 启动子的转录活性，从而增加肿瘤相关巨噬细胞中 MMP12 的分泌。SRC-1/STAT1/MMP12 轴促使肿瘤相关巨噬细胞极化为促肿瘤的 M2 表型，促进癌细胞增殖、迁移和侵袭，最终加速神经周围浸润的进展。在体外和体内模型中，巨噬细胞中 SRC-1 的基因消融以及 MMP12 的药理抑制显著减轻了神经周围浸润。本研究揭示了巨噬细胞重编程与神经浸润之间的一种新的机制联系，将 SRC-1/STAT1/MMP12 轴定位为减轻胰腺癌神经周围浸润的有前景的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416575

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