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攻坚克难!厦门大学李博安/郭慧玲等合作发现“最毒乳腺癌”治疗新策略

首页 » 《转》译 2024-05-05 转化医学网 赞(2)
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导读
三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵袭性的乳腺癌亚型,预后差且缺乏有效的治疗策略,被称为“最毒乳腺癌”。

近日,厦门大学李博安、郭慧玲及昆明医科大学Zhang Rui共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Loss of OVOL2 in Triple-Negative Breast Cancer Promotes Fatty Acid Oxidation Fueling Stemness Characteristics”的研究论文,该研究发现TNBC中转录因子OVOL2的表达降低。OVOL2的缺失促进脂肪酸氧化(FAO),提供更多能量和NADPH维持细胞干性特征,包括肿瘤组织形成能力和肿瘤增殖。研究结果表明,靶向JAK/STAT3通路和FAO是治疗OVOL2缺陷型TNBC的一种有效策略。


https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945

研究背景

 01 

三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2),是最具侵袭性的亚型,占所有乳腺癌病例的10-20%。TNBC的高干性特征促进癌症快速生长和远端转移。由于缺乏ER、PR和HER2受体,传统的激素靶向疗法和HER2靶向疗法对三阴性乳腺癌的治疗效果较差。化疗虽然是主要选择方式,但效果有限。因此,开发新的TNBC治疗策略至关重要。

脂肪酸β-氧化(FAO)在癌细胞代谢中起着至关重要的作用,提供维持细胞快速生长和肿瘤进展所必需的大量能量。此外,FAO大量产生NADPH等抗氧化剂,可促进肿瘤细胞的存活。FAO在癌症进展、化疗耐药性和维持癌症干细胞(CSCs)方面的作用引起了广泛关注,抑制FAO是一种治疗乳腺癌的潜在方法。然而,仍不清楚FAO在三阴性乳腺癌中的具体作用机制。

研究进展

 02

在实验中ETO治疗可以减少肿瘤细胞的球形形成,所以研究人员推断抑制FAO可能是预防肿瘤发生的理想策略。临床上用于抗心绞痛治疗的CPT1抑制剂哌克昔林被用于给PyVT-Ovol2WT和PyVT-Ovol2KO小鼠注射,在肿瘤可触及后连续治疗21天。与WT小鼠相比,哌克昔林治疗显著改善了OVOL2缺陷小鼠的总体生存情况。此外,哌克昔林通过灌胃在体内抑制FAO,减少了Ovol2KO肿瘤细胞的球形形成。缺乏OVOL2的肿瘤细胞具有更高的肿瘤发生能力,这种能力被哌克昔林治疗有效抑制。本研究结果表明,OVOL2缺失通过调节FAO促进MMTV-PyVT小鼠的肿瘤发生,从而表明FAO抑制剂在乳腺癌治疗中的潜在临床价值。

此外,研究人员还观察了哌克昔林对小鼠原发性乳腺肿瘤生长的影响。在哌克昔林治疗后,PyVT-Ovol2KO肿瘤的生长显著低于PBS处理组。对转移灶的成像和定量分析显示,在哌克昔林治疗后,PyVT-Ovol2KO小鼠的肺转移显著减少。免疫组化染色显示,哌克昔林抑制了OVOL2缺失肿瘤中观察到的细胞增殖和转化,其程度与对照组肿瘤相比有所降低。

同样,在体内,研究人员旨在验证JAK/STAT通路是OVOL2的关键下游靶点。JAK1抑制剂乌帕替尼(Upa)的使用大大减弱了由OVOL2缺乏诱导的致瘤性促进。

这些发现清楚地表明,在OVOL2缺乏的小鼠中,FAO和JAK/STAT3通路对乳腺肿瘤进展的要求。此外,这些结果提供了令人信服的证据,证明OVOL2的缺失激活了JAK/STAT3通路并增强了FAO,从而使肿瘤对哌克昔林或乌帕替尼治疗更敏感。这表明,靶向FAO或JAK/STAT途径是治疗ovol2缺陷TNBC的一种有希望的治疗策略。


靶向JAK或FAO来抑制OVOL2敲除小鼠的乳腺肿瘤进展

研究结论

 03

总之,本研究揭示了OVOL2作为一种肿瘤抑制因子在乳腺癌中的新机制,通过STAT3信号通路和FAO抑制来抑制肿瘤干性及转移。调节这些分子过程可能为癌症治疗提供新的靶向治疗策略。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。


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