"双发现"！武汉大学周福祥等团队合作发现结直肠癌进展新机制及治疗靶点

2024年4月4日，武汉大学周福祥及Peng Jin共同在《Molecular Cancer》发表了题为“Therapy-induced senescent tumor cellderived extracellular vesicles promote colorectal cancer progression through SERPINE1-mediated NF-κB p65 nuclear translocation”的研究论文，该研究表明治疗诱导的衰老肿瘤细胞源性细胞外囊泡通过serpine1介导的NF-κB p65核易位促进结直肠癌的进展。化疗药物和放疗可在体外和人结直肠癌组织中诱导结直肠癌细胞衰老。抗肿瘤治疗后p16和p21的表达显著升高显示LARC的无病生存期(DFS)和mCRC的无进展生存期(PFS)较短。该研究还指出SERPINE1是克服治疗性衰老(TIS)相关CRC进展的治疗靶点。

https://doi.org/10.1186/s12943-024-01985-1

研究背景

01

结直肠癌(CRC)是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。化疗、放疗和靶向治疗已被广泛应用于CRC患者的临床管理中。然而，由于患者经常发生肿瘤复发和转移，治疗效果并不理想。因此，了解这一过程的机制对于开发新的治疗策略至关重要。

细胞衰老在抗癌治疗中经常发生，而持续衰老的肿瘤细胞(STCs)通过旁分泌衰老相关分泌表型(SASP)来促进肿瘤进展。细胞外囊泡(EVs)最近作为SASP的一个新组分出现，主要介导SASP的促肿瘤作用。值得注意的是，STCs释放的EVs对肿瘤进展的潜在影响仍然很大程度上未知。

研究方法

02

研究人员收集了两组结直肠癌(CRC)患者的肿瘤组织，以检测抗癌治疗前后p16、p21和SERPINE1的表达。队列1包括22例局部进展期直肠癌(LARC)患者，他们在手术切除前接受了新辅助治疗。队列2包括30例转移性CRC(mCRC)患者，他们接受了含伊立替康的一线治疗。通过CCK-8、侵袭实验、伤口愈合实验和肿瘤异种移植实验，研究人员确定了从STCs释放的EVs对CRC进展的影响，并应用定量蛋白质组学分析鉴定了STCs分泌的EVs中的蛋白质货物。研究人员还利用免疫共沉淀和质谱鉴定探索了SERPINE1的结合伙伴，并通过免疫共沉淀验证了SERPINE1与p65的相互作用，然后通过免疫荧光证实了它们的共定位。

研究结果

03

化疗药物和辐射可以有效地诱导体外和人类CRC组织中的CRC细胞衰老。抗癌治疗后患者p16和p21表达的显著升高显示LARC的无病生存期(DFS)或mCRC的无进展生存期(PFS)较短。研究人员观察到，与非STC相比，STC释放了更多的富含SERPINE1的EVs，进一步促进了受体癌细胞的进展。研究人员用特异性抑制剂替普沙汀靶向SERPINE1，显著减弱了STC衍生的EVs的促肿瘤作用。此外，抗癌治疗后SERPINE1表达水平升高幅度较大的患者，LARC的DFS或mCRC的PFS均较短。机制上，SERPINE1结合p65，促进其核易位，随后激活NF-κB信号通路。

在队列1中，NAT后的肿瘤中SERPINE1表达升高，并预示不良预后。

研究结论

04

该研究提供了TIS临床预后的活体证据，研究结果表明，化疗和放疗后肿瘤组织中大量存在的STCs通过产生大量富含SERPINE1的EVs来负责肿瘤的进展。机制上，SERPINE1与NF-κB p65结合，促进其核易位，激活NF-κB信号通路。该研究揭示了STCs衍生的EVs的肿瘤促进作用，并指出SERPINE1是克服TIS相关CRC进展的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1186/s12943-024-01985-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。