“抗癌”新靶点！斯坦福大学发文：揭示癌症转移“开关”

12月20日，斯坦福大学（Stanford University）和Arc研究所（Arc Institute）的一项新研究“ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer”发表在期刊《the Proceedings of the National Academy of Sciences》上，研究表明，ENPP1是由癌细胞和肿瘤内外的健康细胞产生的，而高患者ENPP1水平与免疫治疗耐药性和随后的转移有关。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120

解冻冷肿瘤

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免疫疗法，如帕博利珠单抗（Keytruda），通过阻断癌细胞和T细胞（一种免疫细胞）之间的免疫抑制相互作用而起作用。然而，为了使这有效，T细胞需要渗透到肿瘤中。所谓的“热”肿瘤，如黑色素瘤和肺癌的一个子集，可以通过免疫疗法治疗，但许多其他肿瘤，如乳腺癌和胰腺癌，是“冷的”，没有T细胞浸润。

为了使冷肿瘤变热，Li（Sarafan ChEM-H研究所学者）从cGAMP开始，cGAMP是细胞在DNA受损时产生的一种分子，当细胞癌变时就会发生这种损伤。如果保持完整，cGAMP通过所谓的STING通路激活免疫反应，这有助于使肿瘤变热。

Li之前发现cGAMP被输出到细胞外，但通常，在它触发反应之前，一种叫做ENPP1的蛋白质会咀嚼这些分子“危险”信号。她提出，ENPP1有助于保持冷肿瘤的低温。在许多癌症中，高水平的ENPP1与不良预后相关，但该蛋白质可以在体内执行许多作用，因此Li开始确定其cGAMP咀嚼能力是否是其临床意义的背后原因。

研究进展

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ENPP1对肿瘤发展的不同阶段（包括起始、进展和转移）的贡献尚不清楚。重要的是，我们的工作提供了ENPP1促进乳腺癌发生的证据（图5B）。

在scRNA-seq分析中，比较原发肿瘤和转移瘤，我们注意到cGAMP-STING抑制对ENPP1的促转移表型的贡献更大。我们认为这可能是由于致癌轨迹上的cGAMP产生增加，因为我们表明CIN高的促转移性Kif2c +癌细胞表达更高水平的Cgas（图3A）。

虽然之前的一项研究将 ENPP1 水解 cGAMP 在转移中的作用越来越大归因于它取代 ATP 成为 eADO 的主要来源，但我们提出了另一种解释，即直接抑制 cGAMP-STING 激活是转移的罪魁祸首。TME 中 ENPP1 水平与转移之间的因果关系是建立的，有证据表明破坏 ENPP1 的 cGAMP 水解活性在完全消除的转移中表复制了 Enpp1 缺失。

研究结论

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在这项研究中，我们利用了一个小鼠模型系统，当我们去除 ENPP1 的 cGAMP 水解活性时，我们观察到了令人印象深刻的抗转移作用，这反映了低表达 ENPP1 的乳腺肿瘤患者的生存优势。我们确定 ENPP1 表达是一个开/关开关，用于控制乳腺癌是否会在小鼠模型中以 STING 依赖性方式转移。此外，从乳腺癌患者获得的治疗前活检样本中 ENPP1 的低表达预测了他们对帕博利珠单抗（抗 PD-1）作为新辅助治疗的反应和长达 7 年的远距离无转移生存期（DMFS）。

 ENPP1耗竭/抑制作用机制的模型。

总之，我们得出结论，ENPP1 是一种先天免疫检查点，可抑制肿瘤微环境 （TME） 中 STING 通路的激活，并且靶向 ENPP1 的 cGAMP 水解活性的治疗可以显著增加对抗 PD-1 疗法完全反应的患者数量。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-12-uncover-onoff-breast-cancer-metastasis.html

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。