【Adv Sci.】上海交通大学樊春海院士等合作制备新型的纳米颗粒，重塑肿瘤内单核吞噬细胞

近日，上海交通大学宋海云、樊春海、周炎烽和上海师范大学陈楠共同通讯在《Advanced Science 》发表题为“Reshaping Intratumoral Mononuclear Phagocytes with Antibody-Opsonized Immunometabolic Nanoparticles”的研究论文，研究发现，immeNPs能够协同脂质代谢重编程与先天免疫刺激，诱导M2-M1巨噬细胞复极和耐受性-免疫原性树突细胞分化，从而实现细胞毒性T细胞浸润。进一步研究表明，immeNPs使免疫检查点阻断抵抗性乳腺癌和卵巢肿瘤对抗PD-1疗法敏感性增强，从而为增强常规免疫治疗效果提供了一种有效策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303298

研究背景

 01 

免疫疗法为癌症治疗提供了革命性的策略。然而，许多类型的癌症会出现免疫逃逸，导致对免疫调节方法（如免疫检查点阻断（ICB））无反应。免疫监视的失败很大程度上可归因于肿瘤浸润性单核吞噬细胞（MPs）的休眠。MP由驻留于组织的巨噬细胞和树突状细胞（DC）以及循环单核细胞组成，在免疫监视和防御肿瘤中发挥着重要作用。肿瘤组织中经典激活的巨噬细胞，称为M1样肿瘤相关巨噬细胞（M1-TAM），通过分泌促炎细胞因子、产生活性氧/氮物质和直接吞噬癌细胞来发挥杀肿瘤功能。DC 和巨噬细胞可以捕获、处理肿瘤特异性抗原并将其呈递给幼稚的静息 T 细胞，从而引发抗肿瘤 T 细胞反应。、此外，MPs对癌细胞来源的DNA的胞质感应诱导I型干扰素（IFN）的产生，以直接和间接的方式抑制肿瘤生长。因此，恢复MP免疫能力是产生有利的肿瘤反应和克服免疫治疗耐药性的先决条件。

肿瘤微环境（TME）的代谢异常是MPs抗肿瘤免疫的主要障碍。 最近的研究表明，许多类型的实体瘤含有高水平的脂质代谢物。这种现象在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌和黑色素瘤皮肤癌中广泛观察到。越来越明显的是，脂质积累的增加使 MP 从糖酵解转向线粒体脂肪酸氧化 （FAO） 作为主要能量来源。因此，肿瘤浸润性 DC 向耐受性表型（tolDC）分化，表现出低抗原呈递能力和 T 细胞启动不良。TAM 极化为抑制炎症和 T 细胞功能的 M2 样亚群 （M2-TAM）。因此，MP 靶向脂质代谢重编程代表了一种重新启动免疫激活并增强癌症治疗疗效的诱人策略。

传递病原体信号的纳米颗粒（NP）已被应用于各种癌症模型的免疫调节。然而，将NP制造成具有更好仿生界面的病原体模拟物的潜力在很大程度上尚未被探索，以更全面地重塑肿瘤教育的免疫细胞。超过 35 种病毒可以感染 MP 并驱动免疫反应和代谢转换。最初的病毒-MP相互作用需要病毒颗粒附着在特定的细胞表面受体上。抗体或补体对病毒颗粒的调理作用为病毒进入提供了方便的途径。受病毒介导的 MP 调节过程的启发，我们设计了一种抗体调理作用的免疫代谢 NP （immeNPs），用于肿瘤浸润 MP 的靶向双重干预。我们发现 MP 的二元代谢和免疫调节强烈地诱导促炎细胞因子的分泌和 CD8 T 细胞募集到 TME，更重要的是，使 ICB 耐药癌症易受抗 PD-1（αPD-1）治疗。作为概念验证，immeNPs 和 αPD-1 的联合治疗触发了强大的先天性和适应性免疫，以抑制原位 4T1 三阴性乳腺癌 （TNBC） 和 ID8 卵巢癌的肿瘤生长，这为癌症免疫治疗开辟了一条新途径。

immeNPs的设计、制造和表征

 02 

我们设计了一种 immeNPs，通过二元代谢和免疫调节来恢复富含脂质的 MP 的抗肿瘤免疫。immeNPs 利用癌细胞膜 （CCM） 伪装进行肿瘤归巢和抗体-受体相互作用，以特异性锚定到 M2-TAM 和 DC 表面的 CD163 标记物上。immeNP内核采用介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）顺序加载FAO调节剂隐丹参酮（CTS）和病毒RNA类似物聚肌苷-聚胞苷酸（以下简称p（I：C））。在immeNP内化后，MPs通过CTS介导的FAO抑制进行脂质代谢重编程，并通过p（I：C）诱导的抗病毒反应同时进行先天免疫刺激，从而协同促进M2-to-M1 TAM复极化和tolDC到成熟DC（mDC）分化（图1）。

immeNP介导的肿瘤浸润性MPs免疫代谢重塑示意图

研究结论

 03 

综上所述，我们设计了靶向 MP 的 immeNPs，通过二元代谢和免疫调节重塑肿瘤浸润的 M2-TAM 和 tolDC。抗体调理作用的 immeNPs 优先被 MP 内化，提供 FAO 调节剂和病毒 RNA 类似物，用于平行脂质代谢重编程和先天免疫刺激。因此，immeNP治疗诱导M2-to-M1 TAM复极化和tolDC-to-mDC分化，并促进低免疫原性乳腺和卵巢肿瘤的细胞毒性T细胞浸润。重要的是，immeNPs 对 TME 的免疫代谢重塑使这些 ICB 耐药肿瘤向 ICB 敏感表型倾斜。immeNPs和αPD-1联合治疗对抑制4T1 TNBC和ID8卵巢癌肿瘤进展具有协同作用。immeNP介导的肿瘤浸润性MP的双重重塑为扩大癌症免疫治疗的适用性提供了一种创新的方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303298

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。