新突破！上海交大合作发现肺腺癌进展新机制

近日，上海交通大学研究人员联合北京诺禾致源科技股份有限公司研究人员共同在国际期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Single-cell profiling reveals the trajectory of FOLR2-expressing tumor-associated macrophages to regulatory T cells in the progression of lung adenocarcinoma”的研究论文，该研究采用单细胞RNA测序对细胞成分进行分类，分析转录组，包括转录因子/靶点和趋化因子配体/受体，然后进行生物信息学研究。髓系细胞和T细胞是肿瘤和正常肺组织中最丰富的细胞类型，而肿瘤相关巨噬细胞-叶酸受体2 (TAM-FOLR2)和CD4+核受体亚家族4A成员3 (NR4A3)在浸润性腺癌(IA)中急剧增加。TAM-FOLR2在IA中的富集可能是由肺泡驻留巨噬细胞抵抗素(ARM-RETN)转化和树突状细胞(dc)和其他tam募集引起的，这是由趋化因子配体/受体的时间轨迹和在肿瘤早期的差异表达谱所证明的。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06021-6#additional-information

研究背景

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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，肺腺癌(LUAD)是最常见的亚型。LUAD被认为是逐步发展的，从非典型腺瘤性增生(AAH)到原位腺癌(AIS)，再到微创腺癌(MIA)，最后到明显的侵袭性腺癌(IA)。尽管有几项研究支持基于基因组改变的LUAD从AAH到AIS、MIA和IA进展的线性模型，但描述早期肺腺瘤癌发生的分子景观仍在很大程度上未知。

肿瘤微环境(TME)是一个多细胞群落，包括恶性上皮细胞、浸润性免疫细胞、基质细胞和其他相互作用并共同决定疾病进展和治疗反应的细胞类型。TME中的免疫细胞包括巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞(dc)以及T淋巴细胞和B淋巴细胞。不同的免疫细胞亚群通过趋化因子(CCL、CXCL、CX3CL和XCL)及其受体(CCR、CXCR、CX3CR和XCR)之间的相互作用被招募到TME中。在TME中，趋化因子由肿瘤细胞和其他细胞类型(如免疫细胞和基质细胞)分泌，在塑造免疫细胞组成从而影响肿瘤进展方面发挥关键作用。

研究过程

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在本研究中，为了跟踪随LUAD肿瘤进展的TME，研究人员应用scRNA-seq技术对浸润性LUAD瘤前病变的细胞成分进行分类。研究人员证明侵袭性LUAD的瘤内Tregs可能起源于DC分泌CCL17/19/22富集环境中的CD4+NR4A3细胞，这可能是由TAM-FOLR2触发的。本研究从免疫抑制性TME形成的角度为LUAD进展的机制提供了新的见解。

与之前的scRNA-seq研究一样，研究人员观察到上皮细胞的比例低于免疫细胞的比例，这表明scRNA-seq可能低估了上皮细胞转录组，因为不同细胞类型在组织分解后的解离效率存在众所周知的差异。另一种可能是，研究人员在本研究中使用的组织主要是早期LUAD样本，与其他实体瘤相比，上皮细胞的组成相对较少。AT2细胞被认为是LUAD的起源细胞。与此一致的是，研究人员的scRNA-seq结果显示，样品中AT2细胞的比例占大部分上皮细胞，并且随着肿瘤的进展而增加，这表明LUAD主要起源于AT2细胞。在不同病理阶段的LUAD内部队列中，对AT2细胞的免疫组化染色进一步支持了这一结论。

数据显示，T淋巴细胞和骨髓细胞占大多数的免疫细胞，与以往的研究一致，将T细胞和骨髓细胞重新聚类后，研究人员观察到IA中CD4+NR4A3和TAM-FOLR2细胞的比例相对于其他阶段显著增加。这些沿着LUAD进展的细胞动态变化通过内部早期LUAD队列的IHC染色在蛋白质水平上进一步得到验证，并部分得到对另一个已发表的数据集的深入分析的支持，该数据集具有从LUAD早期到晚期LUAD的全面单细胞谱。T细胞中NR4A3和其他NR4A受体的缺失阻断Tregs的发展，导致多器官自身免疫性疾病。NR4A蛋白，包括NR4A3，可以通过激活FOXP3调节Treg的发育，在免疫疾病和癌症中具有治疗潜力。编码叶酸受体2的FOLR2基因在肺癌的m2极化tam中过表达。这些研究以及目前的研究共同强调了TAM-FOLR2是癌症治疗中一个有吸引力的治疗靶点。综上所述，IA中CD4+NR4A3和TAM-FOLR2丰度的共同增加意味着这两种细胞亚型参与并协同参与了IA免疫微环境的进化。

肺腺癌(LUAD)单细胞RNA测序

研究意义

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总之，研究人员提供了从侵袭前到侵袭性LUAD的单细胞转录组图谱，其中包括细胞亚群的高度细胞异质性及其在不同病理阶段的转录组特征。研究结果可能揭示ARM-RETN/TAM-FOLR2/DCs/CD4+NR4A3/CD4+FOXP3轨迹在形成侵袭性LUAD免疫抑制微环境中的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06021-6#additional-information

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。