【Nature子刊】“改造细菌”以保护肠道中的天然微生物群——控制耐药性，但仍保持抗生素功效！

为了降低肠道微生物滥用抗生素而导致耐药性的风险，麻省理工学院的工程师们开发了一种新的方法来帮助保护人类消化道的天然菌群。他们取了一种对人类食用安全的细菌菌株，并对其进行改造，使其能够安全地产生一种分解一类被称为β-内酰胺类抗生素的酶。

研究人员在一项小鼠研究中发现，当这种“活的生物治疗药物”与抗生素一起给药时，它保护了肠道中的微生物群，但却让在血流中循环的抗生素水平保持在较高水平。

麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)的James Collins说：“这项工作表明，可以利用合成生物学来创造一类新的工程治疗药物，用于减少抗生素的不良反应。”

相关论文“An engineered live biotherapeutic for the prevention of antibiotic-induced dysbiosis”发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

https://www.nature.com/articles/s41551-022-00871-9

保护肠道

在过去的二十年里，研究揭示了人类肠道中的微生物不仅在代谢中起重要作用，而且在免疫功能和神经系统功能中也起重要作用。

Cubillos-Ruiz说：“在你的一生中，这些肠道微生物组装成一个高度多样化的群落，在你的体内完成重要功能。当药物或特殊种类的饮食等干预措施影响微生物群的组成，产生改变的状态时，问题就来了，称为微生态失调。一些微生物群消失，另一些则代谢活性增加。这种不平衡会导致各种健康问题。”

可能发生的一个主要并发症是艰难梭菌感染，艰难梭菌是一种通常生活在肠道中但通常不会造成危害的微生物。然而，当抗生素杀死与艰难梭菌竞争的菌株时，这些细菌会接管并引起腹泻和结肠炎。在美国，艰难梭菌每年感染约50万人，并导致约1.5万人死亡。

医生有时会给服用抗生素的人开益生菌，但那些益生菌通常也对抗生素敏感，它们并不能完全复制肠道中发现的天然微生物群。

Cubillos-Ruiz说：“标准益生菌不能与天然微生物具有的多样性相提并论。它们不能完成你一生培育的原生微生物一样的功能。”

为了保护微生物群免受抗生素的侵害，研究人员决定使用改良的细菌。他们设计出一种叫做乳酸乳球菌的细菌菌株，这种细菌通常用于奶酪生产，用来递送一种分解β-内酰胺类抗生素的酶。这些药物约占美国处方抗生素的60%。

当这些细菌口服给药时，它们会短暂地填充肠道，在那里它们分泌酶，称为β-内酰胺酶。然后这种酶分解到达肠道的抗生素。当口服抗生素时，药物主要从胃进入血液，因此药物仍可在体内高水平循环。这种方法也可以与注射的抗生素一起使用，抗生素最终也到达肠道。他们的工作完成后，工程菌通过消化道排出体外。

使用降解抗生素的工程菌提出了独特的安全性要求：β-内酰胺酶赋予包涵体细胞抗生素耐药性，其基因可以很容易地在不同细菌之间传播。为了解决这个问题，研究人员使用了一种合成生物学方法来重新编码细菌合成酶的方式。他们将β-内酰胺酶的基因分成两块，每块都编码该酶的一个片段。这些基因片段位于DNA的不同片段上，使得两个基因片段转移到另一个细菌细胞的可能性极小。

这些β-内酰胺酶片段被输出到细胞外，在细胞外重新组装，恢复酶功能。由于β-内酰胺酶现在可以在周围环境中自由扩散，其活性成为肠道细菌群落的“公益”。这就阻止了工程细胞获得相对于天然肠道微生物的优势。

Cubillos-Ruiz说：“我们的生物遏制策略能够将抗生素降解酶递送到肠道，而不会有水平基因转移到其他细菌的风险，也不会获得活的生物治疗药物额外的竞争优势。”

维持微生物多样性

为了测试他们的方法，研究人员给小鼠口服两次工程菌，每次注射氨苄青霉素。工程菌进入肠道并开始释放β-内酰胺酶。在这些小鼠中，研究人员发现，循环血液中的氨苄青霉素的量与未接受工程菌的小鼠一样高。

在肠道中，与只接受抗生素的小鼠相比，接受工程菌的小鼠保持了更高水平的微生物多样性。在这些小鼠中，接受氨苄西林后微生物多样性水平急剧下降。再者，接受工程菌的小鼠都没有发生机会性艰难梭菌感染，而所有只接受抗生素的小鼠肠道中都表现出高水平的艰难梭菌。

Cubillos-Ruiz说：“这有力地证明了这种方法可以保护肠道菌群，同时保留抗生素的功效，因为你并没有改变血流中的水平。”

研究人员还发现，消除抗生素治疗的进化压力使得肠道的微生物在治疗后产生抗生素耐药性的可能性要小得多。相比之下，他们确实在接受抗生素而不是工程菌的小鼠体内存活下来的微生物中发现了许多抗生素耐药性的基因。这些基因可以传递给有害细菌，恶化抗生素耐药性问题。

研究人员现在计划开始开发一种治疗方法的版本，这种方法可以在因抗生素引发的肠道微生态失调而引发急性疾病的高危人群中进行测试，他们希望最终，它可以用来保护任何需要服用抗生素治疗肠道外感染的人。

“如果肠道中不需要抗生素作用，那么你就需要保护微生物群。这类似于当你拍X光片时，你穿上铅围裙来保护你身体的其余部分免受电离辐射，”Cubillos-Ruiz说。“以前的干预措施都不能提供这种保护水平。通过我们的新技术，我们可以通过保存有益的肠道微生物和减少新的抗生素耐药变异体出现的机会，使抗生素更安全。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-04-bacteria-good-gut-microbes-antibiotics.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。