【PNAS】巨大前景——在细菌中发现新候选药物，有望用作抗生素！

动物、植物、真菌和细菌——每个生物体都携带一整套化合物，使其能够与环境相互作用、吸引伴侣或威慑敌人。细菌是地球上最古老的生命形式之一，含有许多复杂的化学结构，在数百万年的进化过程中积累而成。

其中许多代谢产物已被证明在人类医学中作为活性成分高度有效。事实上，今天批准的药物中约三分之一来源于天然产物。这包括大多数抗生素。

然而，解锁细菌的化学奥秘并不那么容易。其障碍是，许多类型的细菌很难在实验室中培养。而且经常情况下，只有与其他生物串联，它们才会产生医学感兴趣的天然产物。

生物信息学和现代DNA测序方法的应用可以明显加快寻找新的活性成分。利用这种方法，苏黎世联邦理工学院微生物相互作用教授Jörn Piel领导的研究团队现在发现了一种肽类天然产物的新合成途径，这种合成途径似乎广泛存在于细菌中。他们的研究结果近日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》（PNAS）上，题为“Ribosomally derived lipopeptides containing distinct fatty acyl moieties”。

缩小选择范围

正是通过对庞大的细菌基因组数字文库进行梳理，研究人员才发现了他们正在寻找的东西。首先，他们寻找肽的蓝图——小蛋白分子，然后寻找能够修饰这些肽的酶的蓝图。这些酶的修饰在细菌中生成复杂的天然产物；其中许多产物显示出特殊活性或额外的稳定性。

由于肽蓝图的特征模式，研究人员能够利用搜索算法找到它们。这些肽天然产物的蓝图以紧凑的形式储存在基因组中。紧邻这个肽基因的是酶的基因。

该研究的主要作者之一Florian Hubrich解释说：“这些酶以非常不同的方式发挥作用，意味着天然肽产物具有传递新活性成分的巨大潜力。”

从蓝图到天然产物

基因组分析表明，这些酶是发现一类全新天然产物的关键。研究人员根据不同酶类型的蓝图进行分类，将相似的候选物分组。在这个过程中，他们意识到在其中一个最大的群体中，酶的功能仍然是未知的。

对于这一群体中的三种潜在天然产物，研究人员随后进行了实验室测试来验证计算机预测。为此，他们将相关基因插入实验室细菌中，分析微生物实际产生了哪些物质。使得发现了这种新的天然产物类别的成员是具有脂肪酸附属物的环状肽分子。

已知某些脂肽（与脂肪酸连接的肽）是活性成分。例如，抗生素达托霉素具有非常相似的结构。然而，生产这种药物所需的生物技术过程仍然非常复杂。

这是因为产生抗生素的细菌也会产生一些天然产物变体，每个变体都有不同长度的脂肪酸。这些变体中只有一个被用作药物，然后必须使用复杂的过程从细菌细胞中纯化。正是在这里，Piel看到了这类新的天然产品的最大好处。

新的候选抗生素仍有待测试

达托霉素和其他脂肽由生物体起源的氨基酸通过专门负责这一过程的巨大酶组装而成。这些巨大的酶不容易用于基因工程目的。相比之下，新一类肽类天然产物更容易生产——在一个基于转基因细菌的过程中。而且，这种方法也可用于生成新的天然产物变体。

只需几步，研究人员就能够修改这些天然产物的蓝图，以便创造出“定制”的活性成分。例如，肽骨架中氨基酸的序列可以通过相应基因突变的方式进行修饰。此外，这种宏观水平的基因组分析已经确定了许多新的酶候选物，可以在模块化的基础上与肽基因结合。

本研究共描述了三种将不同链长的脂肪酸连接到肽上的酶。该研究的另一位主要作者Anna Vagstad说：“最初的实验表明，确实有可能在实验室中产生这些定制的脂肽。”下一步将是研究这种新物质类别的生物活性。

Vagstad说：“制药公司开发新抗生素的资金激励往往很少，但我们研究人员至少可以迈出第一步，那就是寻找新的活性成分。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-02-drug-candidates-bacteria.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。