【Cell子刊】找到了新的对抗疟疾目标！生物工程师发现应对耐药性的新靶点

除了全球性大流行病新冠在世界范围的爆发，目前仍每年有超过2亿新疟疾病例和近50万人死亡，而其中还主要发生在非洲的幼年儿童里。尽管在过去十年中，全球疟疾控制工作取得了重大进展，但是大多数已获批准的药物都出现了耐药性，由于其高传播性，这可能会破坏过去十年所取得的成果。因此，我们迫切需要新药。

寻找目标

为了帮助克服已产生的耐药性问题，科学家们现在正在寻找能够击中导致疟疾的恶性疟原虫寄生虫（Plasmodium falciparum）中的新分子靶标的药物。

在该领域许多人的共同努力下，已在表型分析中筛选了超过500万个用来评估寄生虫杀灭情况的小分子，确定了数千种新的化学支架。

疟疾新药开发的一个主要目标是发现杀死寄生虫多个生命周期阶段的化合物，因而可以用于疾病预防和治疗。

近期，一个包括麻省理工学院（MIT）研究人员在内的国际团队对一部分可用化合物进行了进一步分析，包括代谢组学分析、血液阶段寄生虫的额外表型筛选、交叉耐药性测试和体外进化的耐药性。

并确定了一个潜在的新目标：乙酰辅酶 A 合成酶（the acetyl-CoA synthetase），它是一种寄生虫赖以生存的酶。

许多抗疟分子已通过全细胞表型筛选被识别出来，目前大多数使用的抗疟药物是在没有准确了解药物靶点的情况下开发的。然而，随后发现许多在表型筛选中具有活性的化合物，靶向寄生虫最普遍的一个途径（例如血红蛋白降解、线粒体功能和细胞稳态），但这个途径易受常见耐药机制的影响（例如在PfCRT、PfMDR1、PfATP4或PfDHODH 中发生突变）。

在2018年大规模药物筛选中，他们发现了两种有希望似乎可以阻断这种酶的化合物：MMV019721和MMV084978，并对它们进行了进一步分析。因为它们具有良好的特性：这两种化合物均对寄生虫的多个生命周期阶段（肝脏和无性血阶段）具有活性，表明都具有化学预防和有效性治疗的潜力，且这两种化合物均不与先前确定的目标有交叉耐药性，表明他们的目标靶向是一条新途径。

这项新研究源于疟疾药物加速器（Malaria Drug Accelerator，MalDA)，是一个由Bill和Melinda Gates基金会资助的正在寻找治疗疟疾新药的大学和制药公司的传染病专家组成的国际财团。

近期，该团队在《Cell Chemical Biology》期刊上，发表了他们的研究成果，论文名为 “Chemogenomics identifies acetyl-coenzyme A synthetase as a target for malaria treatment and prevention“。

邓迪大学的药物化学家Beatriz Baragana，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的高级研究科学家Amanda Lukens是该研究的通讯作者。主要作者是麻省理工学院的高级博士后 Charisse Flerida Pasaje；哈佛大学T.H.Chan公共卫生学院的博士后Robert Summers；和邓迪大学的Joao Pisco。

论文网页截图

研究人员表示，这些发现表明这些化合物或类似的能达到相同目标的分子，最终可能会被开发为有效的抗疟疾药物。

麻省理工学院生物工程教授和环境健康中心主任Jacquin Niles说：“这些化合物为优化提供了一个可能的起点，并且了解目标物是可以制成药的，这可被其他具有理想药理特性的分子所使用。”

过程概要 来源：DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.07.010

了解目标的作用机制

在这项新研究中，该团队着手尝试发现2018年筛选中出现的两种化合物的靶标。“了解此类候选药物的机制可以帮助研究人员进行优化，并在早期发现潜在的缺陷，”Niles说。

研究人员使用了几种实验技术，来发现这两种化合物的目标。在一组实验中，他们通过反复让恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）接触药物，而产生了一种耐药性版本的原虫。然后他们对这些寄生虫的基因组进行了测序，结果发现乙酰辅酶A合成酶（acetyl-CoA synthetase）的突变帮助了它们产生耐药性。

其他研究，包括代谢分析、基因组编辑和使用目标蛋白表达的条件性敲击导致的差异致敏，证实两种化合物可抑制该酶。乙酰辅酶A合成酶催化生产乙酰辅酶A（acetyl-CoA），一种参与许多细胞功能的分子，包括基因表达的调节。研究人员的研究表明，其中一种候选药物与该酶的乙酸（acetate）结合位点结合，而另一种则阻断了CoA的结合位点。

研究人员还发现，在恶性疟原虫细胞中，乙酰辅酶A合成酶主要位于细胞核中。这个证据和其他证据都使他们得出结论，该酶与组蛋白乙酰化（histone acetylation）有关。这个过程允许细胞通过将乙酰基团（acetyl groups）从乙酰辅酶A转移到组蛋白上来调节它们表达的基因。

Niles和Wirth实验室现在正在研究干扰组蛋白乙酰化的化合物如何破坏寄生虫的基因调控，以及这种破坏如何导致寄生虫死亡。

很有潜力的药物

研究人员说，目前还没有批准的疟疾药物靶向乙酰辅酶A合成酶，而且似乎该研究中已鉴定的化合物优先与疟原虫中的酶结合，使其成为一个很好的潜在候选药物。

这些化合物还可以杀死恶性疟原虫生命周期的多个阶段，还包括它感染人类肝细胞和红细胞的阶段。大多数现有药物仅针对感染红细胞的寄生虫形式。

邓迪大学MalDA财团的成员正在筛选化合物库，以识别与最近发现的两种化合物具有相似机制并可能具有更理想的药物特性的其他候选物。

“需要进行进一步的研究来评估它们对人类细胞系的效力，但这些是很有希望的化合物，而且乙酰辅酶A合成酶是推进抗疟药物发现的有力目标，”Pasaje说。

“理想情况下，将有机会在早期并行检查几个潜在的支架，然后选择最有希望的候选者进行优化、用于人类，”Niles说。

原文链接：

1.https://phys.org/news/2021-08-biological-malaria-drugs.html

2.https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(21)00350-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2451945621003500%3Fshowall%3Dtrue

参考资料：

1. Robert L. Summers et al, Chemogenomics identifies acetyl-coenzyme A synthetase as a target for malaria treatment and prevention, Cell Chemical Biology (2021). DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.07.010

2. WHO World Malaria Report 2019, Geneva. World Health Organization, 2019

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。