真正的广谱抗癌药在哪里？

最近接连看到几条关于所谓“广谱抗癌药”的消息：
其一是李治中博主新鲜出炉的博文“重磅“广谱靶向新药”背后的故事”（http://blog.sciencenet.cn/blog-2095011-1059618.html），其主角是TRK靶向药物LOXO-101，对于多种有此基因突变的肿瘤有效。
其二是免疫疗法抗癌新药Keytruda（PD-1抗体），被FDA创新性地批准可用于“any unresectable or metastatic solid tumor with DNA mismatch repair deficiencies or a microsatellite instability-high state”，开创了在分子标记而非病灶部位或组织来源的肿瘤分类基础上的药物许可使用方式。
也有文章把一种STAT3抑制剂Napabucasin称为广谱抗癌药。这个靶点与癌细胞的“干性”(stemness)有关，也就是说Napabucasin可以抑制肿瘤干细胞，从而更能将肿瘤组织“连根拔起”。
无论是靶向TRK还是STAT3，本质上仍是作用于单靶点，治疗的是具有该靶点基因突变的多种部位/组织来源的肿瘤。相比之下，通过调控免疫系统而达到抗癌作用的Keytruda，倒是更具有广谱的意味，对黑色素瘤、肺癌等多种癌症都有效；但是根据基础研究结果，不令人意外的是这些肿瘤都是通过调控PD-1可以起效的“亚型”。
单一靶点或者说分子靶向性药物促进了癌症治疗领域的观念改变，当然这也源于人们对肿瘤生物学认识的深化。人们由过去尝试治疗全部肿瘤（使用细胞毒药物，但实际上适应的瘤谱也各不相同），改为对某种肿瘤中的某一部分病人（亚型）的治疗，甚至提出把肿瘤变成可控的需长期服药的慢性病的观念。
分子靶向性药物和当初细胞毒药物的治疗发展有类似之处，首先从外围也就是罕见肿瘤（基因变化通常不复杂）上获得成功，然后推进到单一基因在多种肿瘤异常的情况。对于有多种基因突变的“大”肿瘤（如肺癌、乳腺癌等），只能先尝试治疗部分亚型，然后采用多靶方式（组合用药和单药多靶）尝试治疗更多亚型。目前如日中天的精准医学，如果从治疗的角度来看，本质上无非是找到更好的组合用药方式。
分子靶向性药物正在经历一个从简到繁、从外围向中心推进的过程。这样就引出如下可能性：如果针对在不同部位/组织来源的肿瘤中都有高频突变的基因（例如Ras, myc这类广泛突变的基因），岂不是可以治疗更大范围的病人？
从分子分型的角度看，这些病人仍都属于同一亚型（如Ras突变），但进一步又可分为KRas、NRas、HRas几类，而每类突变又有不同位点的突变或同一位点的不同突变（例如KRas突变包括G12C、G12D等不同突变）。能够治疗这么多亚型突变的大概才配得上“广谱抗癌药”的美名。
然而，要想获得这样的药物非常不容易。首先，能否把对多个突变有效的因素整合到一个分子中？其次，这是否会增加脱靶(off target)的概率？这些和多靶点药物研究中遇到的问题是类似的。
再次，这类靶点通常都及其难对付。现在人们已经认识到它们的类似之处，就是结构上常常具有高度柔性或无序状态，而只有在与某种蛋白相互作用的情况下才产生特异结构；而这种结构又常常是瞬时性的，在执行功能完成、蛋白复合体解离后就又回到无序状态。在近年来蛋白-蛋白相互作用非成药性的“迷思”被打破后，人们又将面对如何调控这类无序结构的问题--这在未来数年甚至数十年里将是对药物研究人员的真正挑战！
也许只有等人们克服上述技术障碍，找到对多个肿瘤亚型（无论是组织来源还是分子分型）都有效的药物的那一天，我们才能真正欢呼“广谱抗癌药”的到来。
一个萦绕在我脑海里的问题：是否可以从细胞毒药物（可被视为shotgun）出发，简化其弥散性作用并提高对肿瘤作用的特异性，从而发展高选择性细胞毒药物，也就是所谓的magic shotgun？这恐怕需要探索新的途径，也许还要有新的思维模式。
最后是留给自己和同行的疑问：“广谱分子靶向药物”和“高选择性细胞毒药物”，各自从buttom up和top down的途径前行，会有殊途同归的那一天吗？
（转化医学网360zhyx.com）