二胎时代，让唐氏综合症终止于二代测序！

在田吉顺的一本新书中指出：开放二胎后的“再生育”，和普通的生二胎是有所区别的。也就是说不同于一般生二胎，“再生育”是本来已经放弃生育的女性再次规划生育计划，那么这样带给第二胎的孕产过程更大风险。首先是年龄——非独夫妇的年龄结构明显偏大，集中在35-45岁之间，而这部分所谓高龄孕妇出现胎儿疾病的可能性也高，据统计，就是21三体综合症这一种畸形，45岁女性怀孕的发病率就达到了5%。

21三体综合症，也称为唐氏综合症（Down syndrome），先天愚型，是最常见的严重出生缺陷病之一，全球范围内大约700名新生婴儿中就有1名患有这种先天性疾病。而在国内据统计，唐氏综合症的发病率大约为1/600～1/800，这一比例意味着在中国大约每20分钟就有一位唐氏患儿出生。

年轻的or不年轻的

一般认为，女性卵子会随着年龄的增长而衰老，在她们30几岁的时候，怀上唐氏综合症胎儿的机会急剧增加。大多数这样的怀孕是由减数分裂过程中出现的错误引起的，减数分裂是配子（或生殖细胞，精子和卵子）形成过程中进行的一种特殊有丝分裂。减数分裂出现错误，可导致具有错误染色体数目的配子产生，从而引起唐氏综合症。在唐氏综合症中，胎儿遗传了三份21号染色体拷贝（21三体）。卵母细胞的染色体分离错误，或未成熟的卵细胞，都是出生缺陷和妊娠丢失的主要原因。

不过现在采取唐筛、羊水穿刺、无创诊断等手段能减少一部分的发生率，反而对于年轻的妈妈来说，由于忽略了本身携带基因的影响，没有进行精确的诊断，也会出现唐氏综合症的情况，对于这种情况，孕前的基因检测也变得尤为重要了。

去年二月，基因组测序公司Illumina公布了基因检测与常规生化筛查的比较结果。（D. W. Bianchi et al.N. Engl. J. Med. http://doi.org/rqn; 2014）基因测试直接检测经胎盘进入母亲血液的胎儿DNA，而生化筛查是检测母亲血液中的高风险蛋白和激素，间接评估胎儿的患病风险。如果这两种筛查发现了缺陷，往往需要通过侵入性检测进行验证，例如羊膜穿刺。 

这项Illumina资助的研究通过生化和基因检测两种方法，对1900名美国女性进行了染色体异常的筛查（包括唐氏综合症）。结果显示，基因检测要明显优于常规方法。这一研究非常重要，因为绝大多数医生建议只对35岁以上的高风险女性进行筛查，以减少因假阳性导致的侵入性检测。而这项研究中的女性平均年龄低于30。

基因检测产品or服务

Florida大学的遗传学家和产科医生Anthony Gregg指出，基因检测在研究中的假阳性率很低，因此应当为所有年龄段的女性提供这样的筛查。目前，公众对基因筛查的接受度正在逐年提高，许多公司的业务都出现了大幅增涨。

一些公司也提供了相关的服务，如Sequenom公司的MaterniT21，加州产前诊断公司Natera的Harmony产前检测，另外两家是Verinata Health （被Illumina 公司收购）和 Ariosa Diagnostics（被罗氏收购）。

国内方面，去年华大无创产前诊断产品获得CFDA批准，与上述公司不同，华大获得报批的是产品，不是服务(也提供服务)，而且是两个不同的技术平台：Life Technology的仪器，和Complete Genomic的仪器。

两者相比，前者采用的是合成测序技术sequencing by synthesis；后者采用的是杂交测序技术sequencing by hybridization。技术上来说，通量方面前者优于后者，因为卢煜明教授（无创产前诊断的创始人）指出做产前诊断每个标本需要测序10-30million reads才比较准确，但CG的技术平台做re-sequencing很好用，华大可以在数据处理上下功夫，使得每个诊断所需要的读数下降，进一步降低成本。

同时华大基因自主研发的新型测序仪BGISEQ系列通量数据也很不错，如前不久召开的第十届国际基因组学大会（ICG-10）上，华大基因推出的BGISEQ-500，两个流动槽每次运行最多能产生200 Gb的数据，这样的话就有可能进一步降低诊断成本。具体见华大发布新的台式测序仪，只供应中国客户。

此外，除了唐氏综合征以外，其它像是遗传性耳聋，微缺失微重复综合征，13-三体综合征等可以通过无创产前诊断进行检测。

国内外的研究发展

虽然近年来多种诊断手段倍出，但仍有许多妈妈在唐筛低风险、羊水穿刺检验阴性或无创诊断阴性时生下了唐宝宝，因此可以说目前的检测手段不能百分百避免唐氏患儿的出生。据资料统计显示1例唐氏综合征患儿将给社会和家庭造成近百万元的负担，给患儿家属约五代人带来巨大的经济和精神压力，我们还需要付出更多的努力。

在这方面，国内外不少研究机构都在进行深入探索，2013年，麻省医学院的一组研究人员发现插入一个基因可以沉默掉额外的21号染色体。这一方法也许可以帮助研究人员找出这一疾病症状背后的细胞信号通路，并设计出靶向性治疗。

研究人员利用一种称为XIST的RNA基因的特定活力，能沉默哺乳动物的两条X染色体之一。 他们发现在实验室中使用来自病人的干细胞，他们可做到以前无法实现的目标，即通过XIST让其他染色体沉默，包括患有唐氏综合症患者细胞的21号染色体的额外副本。

国内方面，据统计国家自然科学基金资助项目从1955年至2015年共有中科院等17家机构立项，最早九十年代立项的是山西大学申请的关于产前唐筛的课题；从2005年至今十来年中，针对唐氏综合征的科研立项逐渐多起来。

举例来说，厦门大学神经科学研究所所长许华曦教授在Nature Medicine杂志上曾发表文章指出，唐氏综合征中多余的21号染色体，会减少大脑中的SNX27蛋白合成，并导致突触功能障碍。突触是神经细胞相互传递化学信号的结构，在记忆形成中具有重要作用。文章显示，给唐氏小鼠模型的大脑重新引入SNX27蛋白能够恢复记忆功能，这说明SNX27是记忆和学习过程的必要蛋白。SNX27蛋白水平与记忆功能之间的关联，解释了唐氏综合征患者出现记忆和学习困难的原因。鉴定这一靶标并明确它的作用，是开发相关治疗的关键一步。人们可以在此基础上，想办法给大脑重新引入SNX27蛋白或促进该蛋白的生成，帮助唐氏综合征患者恢复正常的记忆和学习能力。
（转化医学网360zhyx.com）