Brain：基于干细胞的疗法或可有效治疗多种脑转移性癌症

  近日，刊登在国际杂志Brain上的一篇研究论文中，来自麻省总医院和哈佛干细胞研究所的研究人员通过研究开发出了一种脑转移性乳腺癌的可成像小鼠模型，并且揭示了基于干细胞的疗法可以有效消除脑部的转移性癌细胞，从而有效延长生存期，相关研究同时为开发新型策略来抑制干细胞疗法所引起的副作用提供了思路。
  研究者Khalid Shah表示，来自肺部、乳腺以及皮肤癌的转移性脑部肿瘤是大脑中发现的最为常见的肿瘤，而且大约30%均为恶性的乳腺癌转移性肿瘤；本文研究首次提出利用基于干细胞的定向分子来靶向作用脑部肿瘤转移，这种定向分子可以诱导肿瘤细胞死亡，随后消除治疗性的干细胞。
  在寻找新型的，可以靶向作用多种脑部转移，且不损伤附近组织的肿瘤特异性疗法中，研究者开发了一种小鼠模型，其可以更为密切地模拟病人机体中的表现，他们发现，向颈动脉注射可以表达特殊标志物的乳腺癌细胞后可以引发许多转移性的肿瘤在脑部生长，这些乳腺癌细胞表达的标志物可以促进癌细胞进入大脑，同时研究人员对乳腺癌细胞进行生物荧光和荧光标记并且利用成像技术进行追踪；研究者表示，利用这种模型我们就可以模拟出恶性乳腺癌患者机体中的状况，当前应用于这类病人的疗法非常有限，尤其是针对转移性癌症的患者。
  为了设计出潜在的疗法，研究者对一系列神经干细胞进行工程化操作使其表达基因TRAIL，该基因可以编码一种特殊分子从而激活癌细胞表面的细胞死亡诱导受体；此前研究表明两类干细胞可以被脑部肿瘤自然吸引，而通过模型验证研究者发现注射入大脑的干细胞可以达到多种转移性位点同时并不会达到无肿瘤区域，于是研究人员将表达TRAIL的干细胞注射入脑部转移性肿瘤小鼠机体中，这就可以潜在地降低肿瘤的生长，而将表达TRAIL的干细胞注射入颈动脉中就可以明显减缓肿瘤的生长，增加小鼠的生存期。
  抵御癌症脑部转移的干细胞疗法需要抑制这种工程化的细胞在大脑中停留，因为其会影响大脑正常组织而且有可能产生新发肿瘤；为了促进这种治疗性干细胞从大脑中的移除，研究人员开发出了一种表达名为HSV-TK的病毒基因的细胞，其可以使得细胞对抗病毒药物更昔洛韦更加敏感；利用培养细胞进行的多种实验结果揭示，更昔洛韦可以促进表达HSV-TK的干细胞死亡，同时利用小鼠模型研究证实，脑部转移疗法成功后进行更昔洛韦治疗可以成功移除表达HSV-TK的治疗性干细胞。
  后期研究者将通过更多的研究来理解靶向作用多种肿瘤的特异性分子对抑制脑部癌症转移的治疗作用，这对于后期开发新型靶向疗法来治疗多种癌症在脑部的转移提供了新的研究线索和思路。（转化医学网360zhyx.com）
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Targeting breast to brain metastatic tumours with death receptor ligand expressing therapeutic stem cells 
Brain   doi:10.1093/brain/awv094
Tugba Bagci-Onder , Wanlu Du , Jose-Luiz Figueiredo , Jordi Martinez-Quintanilla , Khalid Shah
Characterizing clinically relevant brain metastasis models and assessing the therapeutic efficacy in such models are fundamental for the development of novel therapies for metastatic brain cancers. In this study, we have developed an in vivo imageable breast-to-brain metastasis mouse model. Using real time in vivo imaging and subsequent composite fluorescence imaging, we show a widespread distribution of micro- and macro-metastasis in different stages of metastatic progression. We also show extravasation of tumour cells and the close association of tumour cells with blood vessels in the brain thus mimicking the multi-foci metastases observed in the clinics. Next, we explored the ability of engineered adult stem cells to track metastatic deposits in this model and show that engineered stem cells either implanted or injected via circulation efficiently home to metastatic tumour deposits in the brain. Based on the recent findings that metastatic tumour cells adopt unique mechanisms of evading apoptosis to successfully colonize in the brain, we reasoned that TNF receptor superfamily member 10A/10B apoptosis-inducing ligand (TRAIL) based pro-apoptotic therapies that induce death receptor signalling within the metastatic tumour cells might be a favourable therapeutic approach. We engineered stem cells to express a tumour selective, potent and secretable variant of a TRAIL, S-TRAIL, and show that these cells significantly suppressed metastatic tumour growth and prolonged the survival of mice bearing metastatic breast tumours. Furthermore, the incorporation of pro-drug converting enzyme, herpes simplex virus thymidine kinase, into therapeutic S-TRAIL secreting stem cells allowed their eradication post-tumour treatment. These studies are the first of their kind that provide insight into targeting brain metastasis with stem-cell mediated delivery of pro-apoptotic ligands and have important clinical implications.