系统性的编码突变分析发现影响总胆固醇及心肌梗死风险的新基因TM6SF2

  最近在Nature Genetics上发表的一篇文章¹，介绍了在挪威人群样本中进行的一项外显子组水平的变异分析，发现了TM6SF2基因上的一个异义突变（p.Glu167Lys）与血液总胆固醇水平及心肌梗死发生风险相关，并对该基因进行了功能学验证。
  血脂水平高低具有遗传性，也可进行针对性的治疗，它同时也是心血管疾病的重要风险因子。掌握影响血脂水平的遗传基因，对于开发新的血脂控制药物、预防心血管疾病有重要意义。血脂相关的GWAS研究到目前为止共发现了约157个相关的基因组位点，以效应量小（small effect size）的常见突变（MAP>5%）为主，仅能够解释血脂水平遗传因素的20-30%。GWAS分析对于低频突变（MAF=1-5%）及罕见突变（MAF<1%）不十分敏感，而这两类突变在基因组中却广泛存在，这些突变也可能是血糖水平未知的遗传因素。通过对基因组水平的外显子序列研究，如外显子组芯片或外显子组测序方法，可系统性地分析所有编码区内的突变，无论是常见或非常见突变都可以被扫描到；建立这些突变与血脂水平相关性，可以定位GWAS发现的血脂相关区段中的首选进行后续研究的候选基因，或者发现未知的效应量大（large effect size）的低频或罕见变异，而发现新的影响血脂水平的基因。
  此次研究中，利用了定制外显子组芯片和NimbleGen SeqCap EZ Exome v3.0外显子组捕获测序分别对5,643个和152个挪威人进行了基因分型，一共发现了80,137个编码突变（coding variant），其中>68,000个为非常见突变（MAF < 5%）。而比较芯片与外显子组捕获测序结果，对共有突变一致性高，芯片能检测到外显子组测序所发现的突变中的70%左右。对80,137个编码突变中的18个突变在4666个挪威人样本中跟踪后，确定了10个编码突变，这10个位点与血脂水平相关性高（P < 5 × 10?8），分布在APOE, APOB, ABCG5, ABCG8, CETP, LIPC, LIPG, APOA5, LPL及TM6SF2 基因。其中TM6SF2 基因突变（p.Glu167Lys）之前并未报道与血脂代谢有关，但位于GWAS研究确定的血脂相关区域内（NCAN-CILP2-PBX4 或19p13）。在小鼠中过表达人TM6SF2相比对照组，总胆固醇水平升高；敲出Tm6sf2基因，会降低总胆固醇水平，这些实验也证明了这个基因在调解血脂方面的作用。
  文章的作者指出此次研究的意义不仅在于发现了一个新的与血脂相关的基因，也在于表明了对于编码突变的系统性研究可以快速地指出GWAS所发现与性状相关区域中的功能基因，正如这次发现的TM6SF2 基因一样。当与某一性状连锁不平衡的基因组区段包含大量基因时，要对其中的每个基因进行功能学研究非常困难；如果先确定与该性状有相关性的编码突变，可以挑选出候选基因首先进行功能验证，即使之前的研究中并没有报道该基因的功能与此性状有关，可以找到影响该性状新的功能基因。
  作者同时也认为如果扩大研究样本，或在更大的基因组编码区域搜索编码突变，将有希望找到更多的与血脂相关的遗传因子。

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  1.Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk. Oddgeir L Holmen et al. Nature Genetics (2014) doi:10.1038/ng.2926
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