NIH：解决基因治疗面临的棘手问题

  NIH的美国国家人类基因组研究所（NHGRI）的研究人员最近发现了一个与基因治疗相关的癌症风险关键因子。研究成果1月20日在线发表于《Journal of Clinical Investigation》杂志。

  “安全且有效的基因治疗可以扭转儿童所遭受的生命威胁，”NHGRI科学部主任Dan Kastner这样说。“这项研究对于基因治疗是重要的一步，因为其可以使基因治疗更加安全。”

  实际上，研究人员使用腺相关病毒（AAV）作为载体来递送校正基因到特定细胞的DNA中，这种方法已经很少观察到毒副作用了。AAVs是一种能够感染人但是不致病的小病毒。AAV作为DNA分子的载体，将携带校正的遗传物质递送入细胞。因此，AAV病毒是唯一适用于基因治疗的病毒。

  但是目前研究发现，AAV与肝癌的发生存在关联。目前的研究解决了一种疾病基因治疗过程中的相关问题，这种疾病在儿童中称作遗传性的甲基丙二酸血症，或者MMA。

  10年来，NHGRI的研究人员使用基因疗法治疗MMA。在美国，这种疾病会影响大约16700分之一的新生儿。受影响的儿童无法正常代谢消化他们饮食中的某些氨基酸，这会损害许多器官，并导致肾功能衰竭。MMA患者还患有严重的代谢不稳定，这会使儿童不能茁壮成长，出现智力和身体残疾、胰腺炎、贫血、癫痫、视力减退和中风。该疾病最常见的治疗是控制饮食，但是医生也必须依照病情的发展，不定时对患者进行透析或者肝肾移植。

  在之前的MMA基因治疗研究中，研究人员发现，在出生后短期内通过AAB基因治疗注射，可以使小鼠正常发育，恢复健康。研究中的小鼠可以存活到成年，并且不受MMA的影响。

  “通过AAV递送校正基因是目前为止最有效的疗法，”NHGRI遗传和分子生物学分会的高级作者和研究者Charles Venditti博士这样说。“然而，在我们的小鼠模型中需要确定与AAV相关的基因治疗重要的安全参数，这是将该技术转移到人体临床实验的一个关键数据。”

  现在，对于治疗小鼠进行了一个长期的随访——研究者记录了AAV治疗的小鼠，直到其两岁。研究人员发现AAV治疗小鼠发生癌症的机率是50-70%，而未处理组只有10%发生肝癌。因此Venditti博士的小组确定AAV载体会引发癌症。

  该研究小组进行了额外的实验来检测AAV载体递送校正基因的小鼠基因组情况，以及其与任何一种癌症发生的关系。在许多具有肝癌的小鼠中，AAV载体靶向了小鼠一个称作Rian的基因区域，其与称作Mir341的基因临近，而该基因能够编码一种小分子RNA（小RNA是一种小的非编码RNA）。当AAV插入到341附近时，载体会引起基因表达的上调，因此，研究人员认为，这是造成小鼠肝癌的原因。该文的作者指出，Mir基因只在小鼠中有所发现，其并不存在于人类中。

  当研究人员在一次包含10只小鼠的研究中，使用一种可替代的AAV载体递送纠正基因时，这个载体并没有插入到会提高基因表达的基因的附近，也并没有导致肝癌。研究人员发现，这是一种更安全的基因疗法。

  “这些研究将帮助我们进一步发展用于治疗甲基丙二酸血症的更安全的基因疗法，”NHGRI的科学家，文章的主要作者Randy Chandler博士这样说。“大多数造成肝癌的AAV整合都是发生在一个人类不存在的基因中，这表明，我们在使用AAV基因治疗中观察到的癌症可能是鼠特异性的。然而，这些研究令人信服的表明，AAV可能是一种致癌剂，其需要进行进一步的研究。”

  研究人员还发现，相比较小鼠的对照组，低剂量的AAV组致癌率出现了降低。其数据表明，癌症发生率的下降与AAV的剂量成正比。

  Venditti博士希望，他的团队的研究方式可以用于其他研究AAV载体毒性的实验中，这也可以帮助大家进行临床前实验。（转化医学网360zhyx.com）

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