Cell：癌症逃脱靶向疗法的分子机理

  癌症药物往往可以通过阻断肿瘤细胞的生长、生存及扩散来抑制癌症，这些药物会按照开发者既定的思路去发挥作用，来关闭细胞中的表皮生长因子受体（EGFR），但在很多癌症中，药物却不能有效阻断癌症的发展。

  近日，来自美国威斯康星大学（University of Wisconsin-Madison）的研究者发现，癌症可以通过特殊的机制来逃脱靶向药物的杀灭作用，相关研究刊登于国际杂志Cell上。研究者Tan表示，我们的研究发现非常不可思议，这是癌细胞产生的一种新型策略，其可以帮助促进癌细胞存活。

  实验中研究者开发了可以使EGFR失活的药物，然而研究者却发现癌细胞也可以利用这种失活形式的EGFR来生长；正常细胞中，EGFR对细胞有益，但在一系列癌症细胞中，包括常见的皮肤癌、卵巢癌及恶性癌症如胶质母细胞瘤等，控制EGFR的基因可以被重编程，从而引发癌细胞生长和扩散不被控制。

  每年有成千上万名病人都被发现机体中存在携带EGFR的肿瘤，研究者指出，要想使EGFR失活就需要经历细胞自噬的过程，而该过程就意味着自我灭亡；健康细胞可以利用细胞自噬作为紧密调节分子活动的方式；而癌细胞则可以利用细胞自噬来顶住压力状况，携带过量EGFR的癌细胞往往会高表达另外一种名为LAPTM4B的蛋白质，该蛋白可以在细胞自噬发生时将失活的EGFR“护送”到固定位置，一旦到达目的地后失活的EGFR就会诱发一系列的细胞级联改变从而引发细胞自噬，进而促进癌细胞生存。

  本研究中，研究者首次揭示了LAPTM4B蛋白可以参与细胞自噬的起始，而他们认为，要想成功阻断癌症，开发失活EGFR的原始药物需要结合阻断细胞自噬的药物来进行联合作用，这样或许才可以实现阻断癌症的目的。最后Tan说道，目前我们正在进行另一种细胞机制的研究，同时我们也希望通过本研究可以帮助后期开发出更有效的靶向杀灭癌细胞的新型疗法。（转化医学网360zhyx.com）

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A Kinase-Independent Role for EGF Receptor in Autophagy Initiation
Cell doi:10.1016/j.cell.2014.12.006
Xiaojun Tan, Narendra Thapa, Yue Sun, Richard A. Anderson
The epidermal growth factor receptor (EGFR) is upregulated in numerous human cancers. Inhibition of EGFR signaling induces autophagy in tumor cells. Here, we report an unanticipated role for the inactive EGFR in autophagy initiation. Inactive EGFR interacts with the oncoprotein LAPTM4B that is required for the endosomal accumulation of EGFR upon serum starvation. Inactive EGFR and LAPTM4B stabilize each other at endosomes and recruit the exocyst subcomplex containing Sec5. We show that inactive EGFR, LAPTM4B, and the Sec5 subcomplex are required for basal and starvation-induced autophagy. LAPTM4B and Sec5 promote EGFR association with the autophagy inhibitor Rubicon, which in turn disassociates Beclin 1 from Rubicon to initiate autophagy. Thus, the oncoprotein LAPTM4B facilitates the role of inactive EGFR in autophagy initiation. This pathway is positioned to control tumor metabolism and promote tumor cell survival upon serum deprivation or metabolic stress.