霍普金斯大学：利用测序技术在精神分裂症中取得重要进展

据《Translational Psychiatry》报道：来自霍普金斯大学的研究员们用新颖的方法分析了家庭的遗传变异，他们发现个别无害的遗传变异通过影响相关的生化过程，从而增加患精神分裂症的风险。他们表示他们的发现为阐明遗传与精神分裂症的关系带来了线索，也可能通过基因测试来预测针对个性化治疗的药物。

Dimitri Avramopoulos表示：“我们很早就明白，精神分裂症是家族性的，但是从进化的观点看，由于患者一般很少会要小孩因此致病变异基因无法生存，所以精神分裂症作为一个简单的遗传疾病并没有任何意义。研究发现与精神分裂症相关的基因变异仅仅是一些基因间的弱连接——无法解释这种疾病持续流行的原因，这种疾病影响了大概1%的人群。”

Avramopoulos表示：“许多遗传学家相信罪犯——所谓的基因疾病的复合体，比如精神分裂症不仅仅是一个基因的遗传变异，而是许多基因的合作。个别的病例也可能通过不同的基因变异的组合。”他和他的团队们根据这种假设进行了进一步的研究。理论上，我们的身体通常可以弥补一个基因缺所带来的影响，相同的系统超过一次的打击就可能引起疾病的发生。

研究员们设计了一种分析基因测序数据的技术，来探索群体的变异是否是以一种非随机的方式进行的。通过分析来自123个家庭的精神分裂症的基因测序数据，他们发现支持以上的假设。他们决定在48个住院病人中通过生物化学反应来测序与疾病相关的基因间的连接。已知的神经调节蛋白信号通路，在神经系统中经过连锁反应来传递信号。

正如他们的预测，研究员们发现一些家庭具有多个神经调节蛋白信号通路——相关的变异而其它的家族没有。这种分布不可能来自偶然。而且具有神经调节蛋白变异的精神分裂症患者产生更多的幻觉但是引起更少的损害比起其它的精神分裂症患者。

Avramopoulos表示：“这项结果支持这个想法即精神分裂症不是由单一基因引起的，而是信号通路中突变的逐渐积累与疾病相关——像神经调节蛋白信号通路——可能是罪犯。这些结果也表明精神分裂症不是一个单一的疾病，而是一套相关疾病。这些没有神经调节蛋白信号的患者——相关的变异很可能在不同的信号通路中携带了突变子。”

虽然这项研究结果令人很惊讶——在给出的小数量的家庭研究中，Avramopoulos表示需要大型的研究来证实这个结果。他计划研究与精神分裂症相关基因变异的准确的角色。最后，这个研究结果表明值得采用新的分析方法来分析另外的疾病，比如糖尿病和心脏疾病，这些疾病具有具有复杂的遗传基因。


原文链接：

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Multiple variants aggregate in the neuregulin signaling pathway in a subset of schizophrenia patients

Despite the strongly held view that schizophrenia (SZ) shows substantial genetic heterogeneity, pathway heterogeneity, as seen in cancer where different pathways are affected in similar tumors, has not been explored. We explore this possibility in a case-only study of the neuregulin signaling pathway (NSP), which has been prominently implicated in SZ and for which there is detailed knowledge on the ligand- and receptor-processing steps through β- and γ-secretase cleavage. We hypothesize that more than one damaging variants in the NSP genes might be necessary to cause disease, leading to an apparent clustering of such variants in only the few patients with affected NSP. We analyze linkage and next-generation sequencing results for the genes encoding components of the pathway, including NRG1, NRG3, ERBB4, β-secretase and the γ-secretase complex. We find multiple independent examples of supporting evidence for this hypothesis: (i) increased linkage scores over NSP genes, (ii) multiple positive interlocus correlations of linkage scores across families suggesting each family is linked to either many or none of the genes, (iii) aggregation of predicted damaging variants in a subset of individuals and (iv) significant phenotypic differences of the subset of patients carrying such variants. Collectively, our data strongly support the hypothesis that the NSP is affected by multiple damaging variants in a subset of phenotypically distinct patients. On the basis of this, we propose a general model of pathway heterogeneity in SZ, which, in part, may explain its phenotypic variability and genetic complexity.


来源：测序中国